Verpackungen von Biologics und ­Biosimilar-Medikamenten unterliegen stetig wachsenden Anforderungen. Die medizinischen Verschlüsse brauchen insbesondere hervorragende Barriereeigenschaften und müssen jegliches Ausspülen von Ingredienzien aus dem Stopfen verhindern, damit es zu keinen Reaktionen zwischen Gummistopfen und Medikament kommt. Die chemischen Eigenschaften der Omni Flex Fluor­polymerbeschichtung von Dätwyler bieten ein Höchstmaß an chemischer Reinheit und Sicherheit.

Die chemischen Eigenschaften der Omni Flex Fluorpolymer­beschichtung von Dätwyler eliminieren mögliche Quellen für Verunreinigung und bieten ein Höchstmaß an chemischer Reinheit und Sicherheit.
Dichtungen und Verschlüsse sind für flüssige Arzneimittel eine der wichtigsten Komponenten und müssen sehr hohen Qualitätsansprüchen genügen. Besonders Elastomerkomponenten kommen hier vielfach zum Einsatz, nicht nur als Verschlusslösung, sondern als wichtiger Bestandteil auch von Spritzen, vor allem im Bereich der vorgefüllten Spritzen und Karpulen für Pens, beispielsweise zur Selbstverabreichung von Insulin.
Die Gummiteile stehen im permanenten Kontakt mit den medizinischen Flüssigkeiten. Dabei darf es auf keinen Fall zu einer Verunreinigung des Medikaments oder zu einer chemischen Reaktion zwischen dem Medikament und den Elastomerkomponenten, also beispielsweise den Stopfen oder Spritzenkolbenstopfen kommen. Die Hersteller von modernen biotechnologischen Medikamenten sind damit vor erhebliche Herausforderungen gestellt. Innovative Beschichtungstechnologien und die Herstellung im Reinraum, unter Anwendung höchster Qualitätsstandards, sind hier das Mittel der Wahl.

First Line Herstellungsstandard für höchste Qualität
Der global agierende Schweizer Industriezulieferer Dätwyler begegnet dieser Herausforderung mit dem Qualitätsstandard First Line bei der Herstellung. Alle Werke, die gemäß diesem Standard produzieren, sind nach den neusten Leitlinien der guten Herstellungspraxis konstruiert und ausgestattet. Die Produktion folgt der „Zero Defect“-Philosophie und geht über die entsprechenden Regularien beispielsweise europäischer oder US-amerikanischer Behörden weit hinaus. Die Werke sind nach ISO 15378 zertifiziert und das Verfahren geht deutlich weiter als ISO 9001.
Im Werk sind alle technischen Ausrüstungen und Anlagen mit Blick auf die Verhinderung jeder Art von Biokontamination, also der Verunreinigung der Verschlüsse durch Mikroorganismen oder anderer Kontamination biologischen Ursprungs konstruiert und gebaut. Jeder einzelne Produktionsbereich ist mit speziell konstruierten Materialschleusen ausgestattet. Die automatische Befüllung der Durchlaufwaschanlagen erfolgt in einem eigenen Bereich, getrennt von der automatischen Entladung, die nach noch höheren Reinheitsbestimmungen verläuft. Der Reinraum ist zusätzlich mit Monitoringsystemen der neuesten Generation ausgerüstet, die von unabhängiger Stelle überwacht werden. Die gesamte Einrichtung verfügt über rationalisierte und schlanke Produktionsabläufe entsprechend der Six-Sigma-Methodik. Jedes kritische Element innerhalb des Fertigungsprozesses, von der Partikelmessung über die Lufttemperatur und Luftfeuchtigkeit unterliegt laufender Überwachung. Bei Ertönen eines kritischen Alarms wird das Betriebssystem automatisch abgeschaltet. Auf dem SCADA (Supervisory Control & Data Acquisition System) wird eine Übersicht aller Alarmmeldungen und Trendkurven angezeigt und stellt damit größtmögliche Sicherheit her.
Dätwyler produziert insgesamt mehr als 15 Mrd. Elastomerkomponenten pro Jahr unter Reinraumbedingungen. Dazu gehört auch die Reinigung und im Fall von RTU-Produkten („ready to use“) die Sterilisation der einzelnen Komponenten sowie ein striktes Ankleideprozedere und Personenschleusen in jedem Raum, die ebenfalls Biokontaminationen verhindern sollen.

Innovative Beschichtungstechnologie für Komponenten
Spezielle Beschichtungstechnologien von Komponenten und Verschlüssen leisten einen weiteren Beitrag zur Vermeidung von Verunreinigungen oder chemischen Reaktionen. Unter dem Namen Omni Flex hat Dätwyler eine Beschichtungstechnologie entwickelt, die die Oberfläche der Verschlüsse ganzheitlich umschließt. Es ist die bislang einzige Methode auf dem Markt, die die komplette Produktoberfläche mit einem elastischen Fluorpolymer beschichtet und so die maxi­male Integrität der Fluorpolymerschicht selbst sowie eine wirksamere Barriere zwischen den Gummikomponenten und dem Arzneimittel gewährleistet. Damit macht die Omni Flex-Beschichtung den Einsatz von Silikongleitmitteln überflüssig und steigert die Reinheit des Wirkstoffs.
Omni Flex Kolbenstopfen garantieren einen sehr niedrigen Kraftaufwand sowie ein stabiles und stockungsfreies Gleiten des Spritzenkolbens bei vorgefüllten Spritzen. Dafür wird in einem zweistufigen Produktionsverfahren zunächst ein Fluorpolymer mittels einer speziellen Sprühbeschichtung aufgetragen – ähnlich wie bei der Beschichtung einer Tablette. In einem zweiten Fertigungsschritt werden die Produkte wärmebehandelt. Dies sorgt für eine kovalente Bindung zwischen der Beschichtung und dem Brombutylstopfen, was im Ergebnis einen glatten, durchgängigen Fluorpolymerfilm erzeugt. Die Charakteristik der Fluorpolymerbeschichtungstechnologie eliminiert potentielle Quellen für Verunreinigung und bietet ein Höchstmaß an chemischer Reinheit und Sicherheit. Die Omni Flex-Schicht weist eine hohe Elastizität auf und kann auf verschiedene Kolbenstopfengeometrien aufgebracht werden. Die Produktion und Beschichtung erfolgt ausschließlich in den Werken, die nach dem Qualitätsstandard First Line fertigen.

Wichtigstes Ziel: Höchstmögliche ­Partikelreduzierung
Silikonöle in Parenteralia sind in den letzten Jahren besonders aufgrund der möglichen Verunreinigungen von Medikamenten durch „subvisible particles“ in die Kritik und den Blick der Regulierungsbehörden geraten. Schätzungsweise die Hälfte der von der FDA in 2013 zurückgerufenen Parenteralia hatten eine Verunreinigung durch (sichtbare) Partikel als Grund1. In Anbetracht der wachsenden Zahl an hochsensiblen, biotechnologischen Arzneimitteln, die pro Dosis in sehr kleinen Mengen verabreicht werden, besteht kein Spielraum hinsichtlich Absorption oder jeglicher Wechselwirkung zwischen Verschluss und Medikament. Dies rückt die mögliche Konzentration von „subvisible particles“ im Medikament immer stärker in den Fokus der Aufmerksamkeit durch die Behörden.
Die Aggregation von Proteinen, die durch diese hervorgerufen werden kann und das Arzneimittel in seiner chemischen Formulierung verändern und damit im schlimmsten Fall schädlich bis unwirksam machen kann, entsteht überwiegend durch die Ablösung von Silikonöl vom Stopfen oder Kolbenstopfen.
Wie eine Studie von Felsoyavi et. al.2 zeigt, ist der Spritzenkolbenstopfen die größere Quelle für Verunreinigungen durch Silikonöle als der Spritzenbehälter, was ihn zu einer kritischen Komponente jeder vorgefüllten Spritze macht. Neue flüssige Medikamente werden zunehmend direkt in Spritzen oder Pen-Systeme abgefüllt und gelagert. Die Anforderungen sind hier dementsprechend hoch. Eine perfekte Dichtungsintegrität sowie ein einwandfreies Gleitverhalten sind Voraussetzungen, um auch nach mehrjähriger Lagerung die sichere und gleichmäßige Verabreichung des Spritzeninhaltes an den Patien­ten sicherzustellen.
Für die technischen und chemischen Anforderungen besonders im Bereich Biologics und Biosimilars bringt Dätwyler seinen Qualitätsstandard First Line mit neuem Reinraum und die Beschichtungstechnologie Omni Flex zusammen. Das Fehlen von Oberflächen-Silikon ist ein Wettbewerbsvorteil bei einer beträchtlichen Anzahl von biologischen Arzneimitteln, die silikonempfindliche Proteine enthalten. Dies wird in einem zunehmend breiten Einsatzfeld erkannt und genutzt, beispielsweise auch im Bereich der Pumpen oder neuen, innovativen (medizin-)technischen Produkten, die durch ihre neuartigen Designs auf maßgeschneiderte Beschichtungstechnologien angewiesen sind.