Selten waren die Zeiten in der Pharmabranche so bewegt wie jetzt. Wer aktuelle Debatten verfolgt, stellt schnell fest, dass es um Grundsätzliches geht: Lebensrettende Spezialmedikamente erzielen astronomische Preise, die Ausgaben für Neueinführungen steigen. Hinzu kommt der Kampf gegen das neue Corona-Virus Covid-19 mit dem Wettlauf um einen Impfstoff und geeignete Medikamente zur Therapie-Unterstützung sowie die Frage nach einem Paradigmenwechsel bei den weltweiten Wertschöpfungsketten. Gleichzeitig verändert sich die regulatorische Landschaft, was sowohl Pharmaunternehmen als auch Anlagenhersteller vor beträchtliche Herausforderungen stellt.

Aus Sicht schwer erkrankter Patienten und deren Angehörigen sollten keine Kosten und Mühen gescheut werden, um Heilung oder mindestens eine spürbare Verbesserung der Lebensqualität zu erreichen. Die Zahlen sprechen für sich: Nach den Prognosen des IQVIA  Instituts werden zwei Drittel der Ausgaben für Neueinführungen von Medikamenten in den nächsten fünf Jahren der Gruppe der „Specialty Drugs“ zugerechnet. Die Pipeline sprudelt und wird durchschnittlich pro Jahr 17 % mehr Markteinführungen zur Folge haben. Im Wesentlichen handelt es sich um Ausgaben für onkologische Therapeutika, Medikamente für seltene Krankheiten (Orphan Drugs) und Biologika, darunter viele Kandidaten für die Therapie von Auto­immunerkrankungen.

Unabhängig von ethischen und präzisionsmedizinischen Erwägungen beschert uns der wissenschaftliche Fortschritt viele neue therapeutische Ansätze, die zu zielgerichteten Medikamenten führen, die jeweils nur für Patienten einer bestimmten „Konfiguration“ geeignet sind. Dies zieht neben der Präzisionsdiagnostik auch kleinere Produktionschargen (Small Batches) nach sich, die sich im Bereich weniger hundert Dosen bewegen können. Das erfordert flexible Produktionsanlagen und eine sich schnell auf das jeweilige Produkt einstellende Prozessanalytik. Die Zeiten von Trial und Error sind damit vorbei, zumal die zielgerichteten Medikamente sehr teuer in der Herstellung sind.

Biologika und Biosimilars
Auch wenn die Biologika der ersten Stunde mittlerweile patentfrei sind, bleiben die Verkaufszahlen doch im Gegensatz zu jenen im Small Molecule-Markt noch lange verhältnismäßig hoch. Gerade beim metabolischen Syndrom oder Autoimmunkrankheiten muss die medikamentöse (Dauer-)Therapie präzise gesteuert werden. Deshalb erfolgt die Umstellung auf das generische Biosimilar nicht sofort oder überhaupt nicht. Im Vergleich zu den Small Molecules ist die Preisdifferenz zwischen Biosimilar und Originalprodukt auf Grund der aufwändigeren Zulassungsverfahren auch wesentlich geringer – und die Hersteller der Originalprodukte kommen ihren Patienten mit Preisnachlässen und neuen Darreichungsformen entgegen.

Ein enormes Marktpotenzial haben Biosimilars dennoch, denn sie machen Biologika für Patientengruppen zugänglich, die zuvor aus Kostengründen nicht davon profitieren konnten. Bei vielen Krebsbehandlungen in Industrieländern entwickelt sich eine auf monoklonalen Antikörpern beruhende Immuntherapie zu einer wesentlichen Komponente der medikamentösen Behandlung – in der Regel in Kombination mit der bisher üblichen Chemotherapie. Immer höhere Produktsicherheitsvorkehrungen, allen voran durch Barrieresysteme wie Isolatoren, sind die Folge in der Herstellung.

„Software und künstliche Intelligenz nehmen eine immer wichtigere Rolle auch in der Pharmaproduktion ein.“

Generika und Basismedikamente
In Ländern mit einer sich stark entwickelnden Wirtschaftskraft profitiert die Bevölkerung von Gesundheitssystemen, die die Behandlung mit Basismedikamenten sicherstellt. Gleichzeitig sind weitere Teile der Bevölkerung finanziell in der Lage, zusätzliche Gesundheitsmaßnahmen selbst zu finanzieren. Den Rahmen für die Basisversorgung legt die WHO unter anderem mit ihrer Essential Drug List fest. Viele der gelisteten Medikamente weisen die Ampulle als Darreichungsform auf, die als Packmittel nach wie vor ihre Stellung im Markt behauptet: Das Medikament hat nur Kontakt zu Glas, die Verarbeitung ist vergleichsweise einfach, das Packmittel recht günstig und eine Manipulation des Produkts kann sofort erkannt werden.

Ein anderer Ansatz für die kostengünstige Herstellung von Medikamenten ist das Drehen an der Produktivitätsschraube, also Anlagen mit höchster Ausbringung und maximaler Ausnutzung der Kapazität bei gleichbleibend höchster Qualität. In der Regel sind dies Monoproduktanlagen, die in langen Kampagnen gefahren werden. Ein Beispiel hierfür sind Insulinabfüllanlagen, die in Isolatoren Produktionskampagnen von bis zu drei Wochen bei Ausbringungen von bis zu 600 Karpulen pro Minute ermöglichen. Ein anderes Beispiel sind Kapselfüllmaschinen, die Ausbringungen von annähernd 3.000 Kapseln pro Minute bei höchster Füllpräzision erlauben.

Continuous Manufacturing: Ein Hype wird Realität
Seit den ersten Markteinführungen werden immer mehr kontinuierlich arbeitende Anlagen entwickelt. Die Versprechen der kontinuierlichen Herstellung – verstärkte Inline-Prozesskontrolle, schnelle Skalierbarkeit und eine schnelle und flexible Versorgung der Märkte – rechnen sich allerdings nicht für alle neuen Medikamente und sind für zugelassene Formulierungen nicht zwingend attraktiv, zumal die Betreuung einer kontinuierlich arbeitenden Herstellung ohne tieferes Prozessverständnis komplex sein kann. Oft sind auch regulatorische Hürden – vor allem in Schwellenländern – eine Barriere für die globale Markteinführung eines auf „Conti“-Herstellung beruhenden Medikaments.

Anders verhält es sich mit der kontinuierlichen Herstellung, die auf Minibatches basiert. Im Gegensatz zum sonst üblichen komplexen Massenstrom erfolgt die Dosierung von Hilfs- und Wirkstoffen als diskrete Masse. Dies ermöglicht eine zuverlässige Dosierung von kleinsten Wirkstoffmengen bis unter einem Prozent. Einzelne Pakete, sogenannte X-Keys, lassen sich absatzweise dosieren, mischen und granulieren. Die Pakete durchlaufen kontinuierlich die Prozesskette, werden fortlaufend aus der Anlage entnommen und im Gebinde entleert. So lässt sich jede Tablette einem Minibatch zuordnen. Die Erfahrung der bisherigen Makrobatch-Prozesse kann fast 1:1 übertragen werden.

„Die Digitalisierung hält auch in der pharmazeutischen Produktion die Qualität von Prozessen und Produkten auf konstant hohem Niveau.“

Law and Order: Regularien im Wandel
Der neue Entwurf des EU GMP Annex 1 erhitzt noch immer die Gemüter. Die Veröffentlichung des ersten Konsultationsdokuments initiierte bereits eine intensive Diskussion rund um Isolatoren und Sterilfilter-­Tests. Der Fleiß der Autoren, mehr Orientierungshilfe zu geben, manifestiert sich schon im Umfang des Dokuments. Auf jeden Fall öffnet der Entwurf die Tür zu einer regulatorischen Praxis, die den risikobasierten Ansatz in den Mittelpunkt stellt. Daraus kann eine höhere Flexibilität der Produktion bei noch besserer Produktqualität entstehen. Dies wird Lieferengpässe beseitigen und helfen, die Kostenlast bei Medikamenten zu senken.

Pharma 4.0 und künstliche Intelligenz
Software und künstliche Intelligenz (KI) nehmen eine immer wichtigere Rolle in der industriellen Produktion ein. Die Vernetzung hilft, Maschinenzustände datentechnisch zu erfassen und durch Vergleich mit historischen Daten und/oder den Daten anderer Maschinen zu optimieren und mittels Machine Learning viel früher Fehler und Trends zu erkennen.

In der pharmazeutischen Industrie ist die Validierung von Produktionssystemen sehr aufwändig, weil zulassungsrelevant. Zur schnelleren Vorbereitung einer Zulassung kann KI hilfreich sein. Die damit ermittelten Parametersätze können dann festgelegt und validiert werden. Beispielsweise lässt sich eine visuelle Inspektionsmaschine durch die Ergebnisse der KI-Optimierung schneller auf ein neues Produkt trainieren.
Die erforderlichen Softwarelösungen und Algorithmen werden bereits in vielen Industrien eingesetzt. Das bedeutet für Hersteller automatischer visueller Inspektionsmaschinen, dass sie nicht zwingend eigene Deep Learning-Algorithmen oder neuronale Netze entwickeln müssen. Tatsächlich reichen geringfügige Anpassungen bestehender Softwarelösungen aus. Viel wichtiger ist das Know-how in der Software-Implementierung und Prozessvalidierung – was derzeit in mehreren Pilotprojekten umgesetzt wird.

Covid-19 und die Folgen
Bei der Abfassung dieses Artikels ist die Sorge vor den Auswirkungen des neuen Coronavirus im Mittelpunkt des gesellschaftlichen Diskurses gewesen. Die Covid-19-Pandemie wird dazu führen, dass wir die Art des wirtschaftlichen Zusammenarbeitens überdenken. Dass weltweite Wertschöpfungsketten empfindlich sein können, ist keine neue Erkenntnis. Dass dies aber besonders dann kritisch sein kann, wenn wichtige Grundstoffe für die Gesundheitssysteme der Welt dominant aus einer Region bezogen werden, ist nun auch in der Realität spürbar. Auch die Impfstoffversorgung gerät wieder einmal in den Fokus der Politik – bis hin zu bizarren Versuchen, einzelne Unternehmen auf die Versorgung eines einzigen Landes zu beschränken, statt eine globale Versorgung im Blick zu haben.

Aber vielleicht bietet die Coronakrise der Gesellschaft ja auch die Gelegenheit, neu zu definieren, was wirklich wichtig ist. Und darin läge auch eine Chance für die pharmazeutische Industrie, Entscheidungen für neue Investitionen in reifen Märkten zu treffen.

Syntegon Technology
Syntegon Technology ist ein weltweit agierender Anbieter von Prozess- und Verpackungstechnik. Als ehemalige Verpackungssparte der Bosch-Gruppe bietet das Unternehmen mit Hauptsitz in Waiblingen bei Stuttgart seit über 50 Jahren Gesamtlösungen für die Pharma- und Nahrungsmittelindustrie. Rund 6.100 Mitarbeiter an 30 Standorten in über 15 Ländern erwirtschafteten im Jahr 2019 einen Umsatz von 1,3  Mrd.  EUR.