ReinRaumTechnik - Man mag es nicht glauben, aber auch im sensiblen Bereich der Wirkstoffe, Pharmazeutika und Impf­stoffe liegen Anspruch und Wirklichkeit manchmal weit auseinander.

Pharmazeutische oder medizinische Produkte stellen immer höhere Anforderungen an die Reinheit. Das gilt sowohl für Produkte, die im Krankenhaus eingesetzt werden, als auch für Produkte des unmittelbaren Pharmabereichs. Die für Pharmazeutika verlangte Reinheit erreicht neue Dimensionen, insbesondere bei Wirk- und Impfstoffen. Die Rolle der Packmittel wird dabei jedoch häufig unterschätzt. Auch angesichts verhältnismäßig geringer Kosten lohnt es sich, über flexible Reinraumverpackungen nachzudenken. Hochreine Verpackungen schützen Produkt und die Fertigungsumgebung über die gesamte Lieferkette hinweg. Partikel sind dabei eine der oft genannten Hauptkontaminationen. Das können Pilze oder Keime ansich sein, oder zumindest als „Transporter" für solche das Produkt nachhaltig verunreinigen. Seit Jahren veröffentlichen daher die europäischen und amerikanischen Behörden wie EMA (früher: EMEA) und FDA zahlreiche Regeln und Leitfäden zum Schutz von Produkten und Räumlichkeiten.

Regulatorische Anforderungen
Ein Beispiel ist der FDA-Leitfaden zu „Container Closure Systems for Packaging Human Drugs or Biologics". Das Verpackungsmaterial, sog. Container Closure System (CCS), sollte im Einklang mit den cGMP Richtlinien stehen, inklusive der 21 CFR part 210 und 211 [1].
Vor allem der Paragraph 21 CFR 211.42 (b) verlangt, dass der gesamte Produktionsdurchlauf so entworfen ist, dass Kontaminationen verhindert werden [2]. Gleichzeitig erklärt der Paragraph 21 CFR 211.80 (b), dass alle Komponenten jederzeit vor Kontaminationen geschützt werden müssen [3].
Ähnlich definiert der FDA-Leitfaden „Sterile Drug Products" die Ansprüche. Der Fertigungsprozess muss so konzipiert sein, dass potenzielle Kontaminationen von Sterilprodukten minimiert werden [4] und ein geeignetes mikrobiologisches und partikuläres Monitoring praktiziert wird [5].
Der europäische GMP-Leitfaden behandelt das Thema in gleicher Weise. Das Risiko einer Kontamination soll minimiert und so die Partikelbelastung der Endprodukte, speziell der sterilen Produkte, verringert werden [6]. Kontaminationen und Rekontaminationen durch Partikel oder Keime müssen vorgebeugt werden [7].

Regulatorische Anforderungen an die Materialien
Deshalb besteht Bedarf an hochreinen Packmitteln als Primär- und auch als Sekundärverpackung. Die im GMP-Leitfaden aufgeführte Funktionsbeschreibung einer Verpackung schließt den Schutz vor Licht, Luft, Kontaminationen, mechanischen Belastungen und Feuchtigkeit mit ein [8]. Auch der bereits oben angeführte FDA-Leitfaden „CCS for Packaging Human Drugs and Biologics" verlangt nach einer Verpackung, welche das Arzneimittel vor Faktoren schützt, die die Qualität negativ beeinflussen. Zu diesen Faktoren zählen ausdrücklich auch vor allem Schmutz- oder Dreckpartikel [9]. Berücksichtigt werden muss dabei, dass auch die Sekundärverpackung zum mikrobiologischen Schutz beiträgt [10].
Beide Quellen schließen somit sämtliche Kontaminationen mit ein - inklusive Partikel und Keime.

Wirksamer Schutz durch flexible Verpackungen
Um diese behördlichen Anforderungen zu erfüllen, müssen zwangsläufig auch die eingesetzten Verpackungen zum Schutz dieser „Reinraumkette" geeignet sein. Hochreine Verpackungen finden daher mehr und mehr Einzug in Prozesse, die hochrein zu organisieren sind. Gerade hier bieten flexible Verpackungen wie Reinraumfolien und -beutel einen geeigneten Schutz als vergleichsweise kostengünstige Einweglösung. Die logistischen Aspekte von flexiblen Verpackungen sind dabei wohlbekannte Vorteile. Die große Zahl von Verpackungseinheiten in relativ kleinem Volumen führt zu Kostenvorteilen bei Lagerung und Transport. Einsatzstoffe wie Polypropylen, Polyethylen oder andere Barriereverbunde mit PE können thermal gegen sich selbst gesiegelt werden, so dass sowohl der Packstoff (Container) als auch der Verschluss (Closure) aus dem gleichen Material bestehen. Die vorgenannten regulatorischen Anforderungen berücksichtigend, stellen die genannten Märkte weitere Ansprüche, denen sich auch die Packmittel und deren Hersteller stellen müssen.

Marktanforderungen
Die selbstverständliche Kontrolle der Fertigungsbedingungen führt fast unweigerlich dazu, dass im Endeffekt die gesamte Packmittelproduktion unter Reinraumbedingungen stattfindet. So wird nach internationalen Standards, wie der DIN EN ISO 14644-1, die Umgebung klassifiziert und Kontaminationen kontinuierlich vorgebeugt. Der gesamte Herstellprozess muss komplett für das beschriebene Anforderungsprofil ausgerichtet sein. Daher sollten Verpackungen unter Reinraumbedingungen hergestellt werden, die auch das Endprodukt fordert. Wird das Endprodukt in einem Reinraum der Klasse 5 eingesetzt, sollte auch die Verpackung durch eine entsprechende Herstellung solch ein Umfeld garantieren können. Schleusen-, Bekleidungs- und Klimatisierungskonzepte sollten ebenso berücksichtigt werden. Zur Einhaltung der Reinheit verfügen solche Produktionsreinräume über ein stetig kontrolliertes Überdrucksystem und leicht zu reinigende Oberflächen im gesamten Umfeld.
Neben den prozessbedingten Anforderungen werden auch materialbedingte Anforderungen an die Verpackung und deren Einsatzstoffe gestellt. Einhaltung der Zulassungen gemäß EU-Lebensmittelrecht, deutschem LFGB und FDA 21 CFR sind meist ebenso zwingend wie die Konformität gemäß Europäischer und US-amerikanischer Pharmakopöe. Beispielsweise werden in der EP ganz bewusst in den Monographen 3.1. ff. Einsatzmaterialien für CCS definiert und auch Anforderungen an die Container selbst in den Monographen 3.2. ff. aufgezeigt. Um sich innerhalb dieser Monographen zu bewegen, ist es sinnvoll, dass sowohl Folien- als auch Granulathersteller nach Möglichkeit komplett auf den Einsatz von Additiven verzichten.
Noch wichtiger ist dabei, dass die Rezeptur der Folien und Granulate konstant bleibt und nicht nach Belieben verändert wird. Ein striktes Change-Control Prozedere ist für Folienhersteller und Granulatlieferant zwingend, um regulatorische Anforderungen kontinuierlich zu erfüllen und Ergebnisse von Stabilitätstests übertragen zu können.

Packmitteleigenschaften
Nur so produzierte Packmittel zeichnen sich durch die Eigenschaften aus, die der Halbleiter-, Pharma- oder Medizinmarkt verlangt. Anlagenvalidierungen gemäß GMP, Berücksichtigung der Materialkonformitäten und ein gelebtes und striktes Change-Control garantieren dem Anwender dann eine validierte und verlässliche Verpackungsqualität. Partikel- und keimarmen Verpackungen können bei Bedarf für Sterilanwendungen zusätzlich mit Gammastrahlen behandelt werden. Dabei ist Vielen nicht bewusst, dass eine Sterilisation zwar mikrobiologische Kontamination durchaus reduzieren kann, aber keine Partikel verschwinden lässt. Partikelarmut muss bereits für die Herstellung der Packmittel gefordert werden. Realisiert werden kann das nur mit einer Produktion der Packmittel in einem Reinraum, der gleichfalls der Reinheitsklasse des Füllproduktes entspricht. Entscheidend ist die geschlossene Reinraumkette im gesamten Prozess.

Weiterführende Literatur auf Anfrage beim Autor erhältlich.