Helmholtz Zentrum München: Mechanismus des Zelltods bei oxidativem Stress
Mechanismus des Zelltods bei oxidativem Stress. Dr. Marcus Conrad vom Institut für Klinische Molekularbiologie und Tumorgenetik am Helmholtz Zentrum München hat die molekularen Mechanismen entschlüsselt, die bei oxidativem Stress den Zelltod auslösen.
Diese Erkenntnisse bieten neue Ansätze für die Therapierbarkeit von Alterungsprozessen und degenerativen Erkrankungen, denn oxidativer Stress wird u. a. mit der Alterung von Körperzellen in Verbindung gebracht. Weiterhin gilt eine starke Anreicherung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) bei gleichzeitigem Abfall der Konzentration des körpereigenen Antioxidans Glutathion als bekannte Ursache für akute und chronische degenerative Erkrankungen wie Schlaganfall, Arteriosklerose, Diabetes, Alzheimer und Parkinson. Dass oxidativer Stress ein Auslöser von Zelltod ist, gilt als gängiges Modell. Bis jetzt waren jedoch Quelle und Natur der reaktiven Sauerstoffspezies sowie Fragen zum Mechanismus des Zelltods offen. „Um die molekulare Funktion des zellulären Reduktionsmittels Glutathion im Stoffwechselweg des Zelltods, der durch oxidativen Stress ausgelöst wird, zu hinterfragen, wurden Mäuse und Zellen gezüchtet, denen spezifisch die Glutathion-Peroxidase 4 (GPx4) fehlte“, erklärte Conrad.
Bei der GPx4 handelt es sich um eines der wichtigsten Glutathion-abhängigen Enzyme. Die induzierte Inaktivierung von GPx4 führte zu massiver Oxidation von Lipiden und letztlich zum Zelltod. Interessanterweise konnte der Zelltod durch Vitamin E vollständig verhindert werden, nicht aber mit wasserlöslichen Antioxidanzien.
Pharmakologische und genetische Analysen zeigten schließlich, dass Lipidperoxide nicht zufällig als Folge der GPx4-Ausschaltung entstehen, sondern von einem spezifischen Enzym des Arachidonsäure-Stoffwechsels, der 12/15-Lipoxygenase, erzeugt werden. Die darauf folgende Aktivierung des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF) stellt ein weiteres wichtiges Ereignis in der Signalkette dar. Conrad weiter: „Bisher ging man von der Vorstellung aus, dass oxidativer Stress eine unspezifische Oxidation von vielen essenziellen Biomolekülen wie Proteinen und Lipiden verursacht. Wir waren deshalb überrascht zu finden, dass offensichtlich in Zellen durch Glutathion- oder Glutathion-Peroxidase-Mangel ganz spezifisch ein Signalweg angeschaltet wird, der zum Absterben der Zellen führt. Die Daten stellen die erste molekulare Analyse eines Redox-regulierten Signalweges dar und zeigen, wie oxidativer Stress im Körper erkannt wird und im Zelltod endet“.
