Bioreaktoren werden in vielen Industriesektoren verwendet, unter anderem auch in der (bio)pharmazeutischen Industrie zur Produktion von modernen Medikamenten wie z. B. Antibiotika, monoklonalen Antikörpern zur Krebstherapie und vielen anderen mehr. Während im Jahr 2000 noch 90 % der wichtigsten Medikamente sogenannte „kleine Moleküle“ waren, zählen 2019 schon mehr als 70 % der wichtigsten Arzneimittel zur Gruppe der großen Biomoleküle. Diese in genetisch veränderten Zellkulturen hergestellten monoklonalen Antikörper werden in der Onkologie, aber auch in anderen Therapiebereichen (z. B. Autoimmunerkrankungen, Alzheimer, Multiple Sklerose, u.v.a.) in den nächsten Jahren die wichtigsten Therapieformen darstellen, mit massivem Wachstum der gesamten Branche.

Die Herstellung dieser Biopharmazeutika ist hochkomplex: Sie erfolgt mithilfe von Mikroorganismen in Bioreaktoren und wird beim Scale-up und der Optimierung von teuren Versuchen nach dem „Trial-and-Error“-Prinzip begleitet, basierend auf Erfahrungswerten. Die Leistungs- und Produktivitätsoptimierung stellt nach wie vor eine signifikante Herausforderung dar, obwohl Bioreaktoren schon viele Jahrzehnte verwendet werden. Während des Betriebs muss ein schmaler Grat an Messwerten durch die Prozesssteuerung eingehalten werden, Abweichungen führen oft zum Verlust des gesamten Batchs. Versuche, den Prozess zu optimieren, können aufgrund der hohen Kosten und der in der Zulassung festgeschriebenen Betriebsparametern nur sehr eingeschränkt durchgeführt werden.

Prozesswissen: Erfolgsfaktor für Produktionseffizienz
Computergestützte Simulationen sind der Schlüssel zum Prozesswissen und ein wichtiger Faktor zur Beschleunigung des Scale-ups vom Labor zur Produktion. Bisher notwendige Versuche mit Zwischenstufen in den Reaktorgrößen, die vom Labor- über die Technikums- in die Produktionsgröße führen, können durch die Software virtuell durchgeführt und von einer geringeren Anzahl realer Versuche begleitet werden. Wenn aber ein Scale-up mit der Simulationssoftware am Computer („in-silico“) erfolgen soll, müssen die verwendeten Algorithmen unabhängig vom Maßstab der Reaktoren funktionieren. Die Software muss Simulationen auch im Produktionsmaßstab (40-250 m³) in möglichst kurzer Zeit absolvieren können.
Derzeit am Markt verfügbare Simulationsprogramme eignen sich nicht für eine routinemäßige Anwendung: Sie benötigen monatelange Berechnungszeiten, Großrechner sowie Simulationsexpertise beim Anwender, der die Software für den speziellen Anwendungsfall im Bioreaktor konfigurieren muss. Viele der verfügbaren Programme unterliegen zusätzlich wesentlichen Vereinfachungen in den physikalischen Modellen. Hier setzt unsere Forschung an: Wir arbeiten an einer neuen, anwendungsfreundlichen und schnellen Simulationssoftware, die die Prozesssimulation in der biopharmazeutischen Industrie etablieren soll. Durch die Verwendung von handelsüblichen Grafikkarten kann die Simulationszeit von Monaten auf Stunden verkürzt werden. Die Software kann auch von Personen ohne Simulationswissen bedient werden. Dadurch soll die Simulation ein täglich verwendetes Tool in der Forschung und Produktion werden.

Die neue Software verkürzt die Fehlersuche und verspricht ein besseres Prozessverständnis. Die Herstellung von Biopharmazeutika wird dadurch effizienter. Zusätzlich sind beim Scale-up vom Labor in die industrielle Produktion weniger Versuche notwendig. Laut neuester wissenschaftlicher Zahlen betragen die geschätzten Einsparungen allein beim Scale-up eines Produkts zwischen 300.000 EUR und 1 Mio. EUR. Optimierungsversuche können in großer Zahl am Computer durchgeführt werden und so die Ausbeute verbessern. Das Abweichungsmanagement wird durch die detaillierten Einblicke in die chemisch-physikalischen Prozesse am Computer unterstützt und effizienter. So können – dank einer schnelleren Produkteinführungszeit und bei weniger Produktionsverzögerungen – sogar bis zu 20 Mio. EUR pro Woche eingespart werden. Durch die schnelle Simulation kann die Software auch für das Reaktordesign verwendet werden, bei dem in wenigen Wochen viele verschiedene Geometrien durchprobiert werden können.

Ganzheitliche Prozesssimulation unterstützt Herstellungsverfahren
Basis für die neue Software ist ein von uns entwickelter Simulationscode für gerührte und begaste Bioreaktoren, welcher seit 2017 in der industriellen Forschung im Einsatz ist. Dieses Programm kann die durch den Rührer ausgelöste Flüssigkeitsströmung simulieren und auch die Bewegung der Luftblasen, sowie deren Koaleszenz und Zerteilung vorhersagen. Dadurch kann zum einen die Menge des gelösten Sauerstoffs bestimmt werden. Zum anderen ist das Programm auch in der Lage, die Ausbreitung des Sauerstoffs durch die Flüssigkeitsströmung zu berechnen und somit mit Sauerstoff unterversorgte Zonen im Reaktor zu bestimmen. Da auch die Ausbreitung der zugegebenen Nährstoffe, der Stoffwechselprodukte und des Kohlendioxids berechnet wird, kann der Stoffwechsel der Mikroorganismen im jeweiligen biologischen Modell genau abgebildet und die Produktivität des Reaktors vorhergesagt werden.

Die neue Technologie gewährt einzigartige Einblicke in biopharmazeutische Produktionsprozesse und kann die Forschungs- und Produktionsabteilungen bei häufig auftretenden Fragestellungen unterstützen, wie etwa: Wie kann man Bedingungen im Reaktor erzeugen, bei denen die Mikroorganismen am produktivsten sind? Wie beeinflussen die Drehzahl der Rührer und die Begasungsrate den Prozess? Wo im Reaktor wirken zu hohe Scherkräfte auf die Mikroorganismen? Gibt es mit Nähr- oder Sauerstoff über- oder unterversorgte Zonen? Welche Bedingungen erfahren die Mikroorganismen bei ihrem Weg durch den Reaktor? Wie ändern sich die Bedingungen für einzelne Mikroorganismen beim Scale-up?
Anhand der Simulationsergebnisse können dann schlussendlich Design- und Produktionsentscheidungen getroffen werden. Damit können Unternehmen in kürzerer Zeit feststellen, wo und wie es im Reaktor zu Produktivitätsverlusten kommt und Serienversuche am Computer durchführen. Die Grundlagen für diese Software wurde durch die jahrelange Forschungsarbeit am Institut für Prozess und Partikeltechnik an der Technischen Universität Graz unter Johannes Khinast gelegt. Im Rahmen des Forschungsprojekts ComBioPro werden wir nun weitere Algorithmen in die Software implementieren, mit denen die physikalischen und biochemischen Prozesse im Bioreaktor noch genauer und benutzerfreundlicher abgebildet werden können. Ziele sind unter anderem die Teilautomatisierung der Auswertung von Simulationsrohdaten sowie die Simulation sehr großer Luftblasen im Reaktor, wie sie etwa bei schwach gerührten Zellkulturreaktoren auftreten können. Auch ein Algorithmus für die lokale Gitterverfeinerung ist Ziel des Projektes, um auch große Speichertanks mit kleinen Rührorganen berechnen zu können.

Von der Universität zum eigenen Unternehmen
2021 ist die Gründung eines eigenen Unternehmens geplant, das zum einen die biotechnologische Industrie berät und auf Anfrage Simulationen durchführt. Zum anderen sollen auch Softwarelizenzen an jene Unternehmen verkauft werden, die bspw. ihre Geometriedaten nicht teilen und daher selbst mit dem Programm inhouse arbeiten möchten. Für dieses Vorhaben erhielten wir eine Förderung im Rahmen des Spin-off Fellowship-Programms der Österreichischen Forschungsförderungsgesellschaft FFG.
Zu den potenziellen Kunden zählen pharmazeutische Unternehmen, Equipment-Hersteller sowie Forschungsinstitute und -abteilungen. Darüber hinaus soll das Spin-off, aufbauend auf der vorhandenen Codebasis, maßgeschneiderte Simulationslösungen für Industrie und Forschung bereitstellen, bei dem auch unser verfahrenstechnisches Know-how einfließt. Langfristig möchte das Unternehmen Standardpartner der biopharmazeutischen Industrie werden. Die Simulationsalgorithmen lassen sich aber auch auf andere Technologien und Branchen anwenden, die im Zuge der weiteren Unternehmensentwicklung erschlossen werden.