Die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneistoffes hängt von seiner Bioverfügbarkeit ab, die durch seine Löslichkeit bestimmt wird. Viele in der Entwicklung befindliche bzw. auf dem Markt erhältliche Arzneistoffkandidaten sind in wässrigen Medien schwer löslich, was zu schlechter Bioverfügbarkeit führen kann und oftmals unterschiedliche Auflösungsraten zur Folge hat.

Um die gewünschte Arzneistoffkonzentration im systemischen Kreislauf und die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen, steht die Löslichkeit des Wirkstoffs im Vordergrund. Jedoch weisen weniger als 10% aller neuen Arzneistoffkandidaten sowohl hohe Löslichkeit als auch Permeabilität auf und 30-40% aller Arzneimittel auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation waren in Wasser schwer löslich oder lipophil.

Biopharmazeutische Klassifizierung

Das biopharmazeutische Klassifizierungssystem (Biopharmaceutical Classification System, BCS) ist ein System, das zur Klassifizierung und Differenzierung von Arzneistoffen auf der Grundlage ihrer Löslichkeit und ihres Permeationsvermögens verwendet wird. Es wurde von der Food and Drug Administration (FDA) übernommen, um die intestinale Resorption von Arzneistoffen vorherzusagen. Das BCS-System teilt Arzneistoffe nach oraler Gabe entsprechend ihrer Löslichkeit und ihres Permeationsvermögens in eine von vier Kategorien ein (Grafik 1).

Löslichkeitsprobleme

Ein wichtiges Ziel der Arzneistoffentwicklung ist die Identifikation von Arzneistoffkandidaten, die erst dann klinisch erprobt werden sollten, wenn eine geeignete Formulierungsstrategie zur Überwindung problematischer Eigenschaften des Präparats entwickelt werden kann.

Verglichen mit hochlöslichen Präparaten kann die niedrige Löslichkeit von Arzneistoffen verschiedene unerwünschte Folgen haben. Dazu zählen die Verringerung der Bioverfügbarkeit in vivo, ein erhöhtes Risiko einer Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln, die unvollständige Freisetzung aus der Arzneiform und eine hohe Variabilität bei Patienten. Hinzu kommen Probleme wie begrenzte Abgabetechnologien und eine komplexe Prüfung des Lösungsverhaltens mit einer begrenzten oder schlechten Korrelation zur Resorption in vivo. Vorhersehbare und reproduzierbare In-vivo-/In-vitro-Korrelationen sind für die erfolgreiche Entwicklung neu synthetisierter Präparate mit Löslichkeitsproblemen unverzichtbar.

Formulierung immer schwieriger

Es ist allgemein bekannt, dass die meisten neuen Arzneistoffkandidaten Formulierungsherausforderungen meistern müssen, und neuste Trends deuten darauf hin, dass diese Herausforderungen zunehmen. In den vergangenen Jahren ist bei neuen Arzneistoffkandidaten eine deutliche Verschiebung bei der Löslichkeit und Permeabilität aufgetreten, mit einer zunehmenden Verlagerung zu BCS II oder höher. Diese Verschiebung hat zu einer Zunahme der Methoden und Formulierungsstrategien zur Bewältigung der damit verbundenen Herausforderungen geführt.

Für die Mehrheit der Arzneistoffkandidaten wird die Entwicklung von festen oralen Arzneiformen (Oral Solid Dosage, OSD) für Präparate der Klasse I verwendet. Für Präparate mit einer höheren BCS-Klassifizierung ist eine erfolgreiche OSD-Formulierung jedoch zunehmend unwahrscheinlicher. Die physiochemischen und physiologischen Mechanismen lassen eine feste orale Arzneiform nicht immer zu, sodass Alternativen wie eine nasale Verabreichung, orale Suspensionen usw. erwogen werden müssen. Selbst in diesen Fällen ist das BCS-System noch sehr hilfreich.

Bei der Entwicklung eines Arzneistoffkandidaten können unterschiedliche Strategien verwendet werden, um Probleme durch schlechtes Permeationsvermögen und schlechte Löslichkeit zu überwinden. Die Grafik 2 und Tabelle 1 bieten einen Überblick über allgemeine Strategien je nach BCS-Klasse.

Ein wichtiger Aspekt der Arzneistoffentwicklung ist die frühzeitige Identifizierung der Löslichkeit und Permeabilität des Arzneistoffkandidaten, damit geeignete Formulierungsstrategien angewendet werden können, um eine Arzneiform bereitzustellen, die die erforderliche und erwünschte In-vitro-Bioverfügbarkeit erzielt. Die moderne Formulierungsentwicklung verfügt über zahlreiche Instrumente und Methoden, die bei der Bewältigung der wachsenden Herausforderungen und Erfordernisse moderner Arzneistoffkandidaten erfolgreich angewendet werden kann.