Zum 1. Februar 2013 sind das General Chapter <231> „Heavy Metals" der United States Pharmacopeia (USP) sowie die Festlegung neuer Vorgaben zu Schwermetallgrenzwerten neu geregelt worden. Die Bestimmung von Schwermetallen durch einen einfachen visuellen Test wird durch moderne instrumentelle Methoden vollständig ersetzt. Der Aufbau der Technik und die Etablierung dieser neuen Methoden stellen die Pharmaindustrie vor anspruchsvolle Herausforderungen.

Bisher war die Freigabeprüfung von Schwermetallen in Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln mit Hilfe eines einfachen visuellen Tests möglich. Dazu wird die Probelösung mit Thioacetamid angefärbt und die Färbung mit der Farbe einer entsprechenden Bleilösung verglichen. Welches Schwermetall die Färbung in der Probenlösung hervorruft, spielt dabei keine Rolle.
Auf die Unzulänglichkeiten dieses klassischen, visuellen Schwermetalltests wurde schon vor einigen Jahren sehr anschaulich hingewiesen. Einerseits entstehen durch den offenen Aufschluss Verluste an flüchtigen Schwermetallen, wie Arsen und Quecksilber. Andererseits ist die Anfärbemethode unselektiv und störanfällig. Insofern ist es im Sinne der Patientensicherheit konsequent und richtig, Schwermetalle und Katalysatorrückstände nun mit moderner Messtechnik wie ICP-OES und ICP-MS elementselektiv und quantitativ nachzuweisen.
Nun haben sowohl USP, wie auch EP (European Pharmacopoeia), neue Kapitel veröffentlicht, die in Kürze verbindlich angewandt werden müssen. Für die Harmonisierung dieser regionalen Vorschriften ist das internationale Komitee für Harmonisierung (ICH) zuständig.

Zeitplan für die Einführung
Der alte USP Schwermetalltest <231> ist noch bis zum 30. April 2014 gültig. Die neuen Kapitel USP <232> Elemental Impurities - Limits, das die Grenzwerte regelt, und USP <233> Elemental Impurities - Procedures, das die Geräte und Methoden beschreibt, wurden in ihren finalen Versionen zum 1. Februar 2013 in der Ausgabe USP 35/NF 30 (Revision Bulletin) veröffentlich und sind verbindlich ab 1. Mai 2014 anzuwenden. Die Europäische Richtlinie wird als Kapitel 5.20 „Metal catalysts or metal reagent residues" und Kapitel 2.4.20 „Determination of metal catalysts or metal reagent residues" ab dem 1. Sept 2013 geführt. Die Guideline ICH Q3D „Metal Impurities" ist Ende 2014 als finale Version zu erwarten.

Problem: Harmonisierung
Eine Harmonisierung der Anforderungen aus den unterschiedlichen Regelwerken wäre wünschenswert. Der Vergleich der neuen Grenzwerte aus USP und EP, sowie der Vergleich mit dem Q3D-Entwurf der ICH zeigt jedoch nur in wenigen Punkten eine Übereinstimmung. Sowohl bei der Auswahl der Elemente, als auch bei den Grenzwerten gibt es erhebliche Unterschiede.
Die USP hat bereits angekündigt, nach Verabschiedung der ICH Guideline die Grenzwerte im Kapitel <232> - Limits, entsprechend zu überarbeiten. Allerdings führen nachträglich geänderte Grenzwerte in Hinblick auf bereits validierte Verfahren dann zu zusätzlicher Arbeit und Kosten.

Problem: Compliance-Nachweis
Die Hersteller von Fertigarzneimitteln sind verpflichtet, die Compliance ihrer Produkte mit diesen neuen Richtlinien nachzuweisen. Dies kann über die Analyse der Fertigprodukte erfolgen, oder aus der Summe der Metallverunreinigungen der Wirkstoffe und Hilfsstoffe abgeleitet werden. Dazu muss eine Risikobewertung des Herstellungsprozesses erfolgen. Wie dieser aussehen soll, ist bisher jedoch noch unklar. Die FDA hat angekündigt, entsprechende Handlungsanweisungen zu erstellen und den Herstellern zur Verfügung zu stellen. Der Herstellerverband IPEC ist parallel dabei, zu diesem Thema einen Fragenkatalog an die FDA zu erstellen.

Problem: Analysenmethoden
Schlussendlich werden neue Analysenmethoden erstellt und validiert werden müssen. Sowohl die EP als auch die USP geben in ihren neuen Kapiteln detaillierte Anweisungen, wie diese Validierung zu erfolgen hat und welche Kriterien dabei eingehalten werden müssen. Beide Organisationen verlangen dazu eine substanzspezifische Validierung der Analysenmethoden, die in direktem Bezug zu den Grenzwerten durchzuführen ist.
Bei der Validierung können Elemente wie Quecksilber, die flüchtige Formen annehmen können, zu Problemen führen. Osmium verhält sich besonders kritisch, wenn es im oxidativen Umfeld und bei hohem Druck und hoher Temperatur bearbeitet wird. Aqura hat hierzu ein Stabilisierungsverfahren entwickelt, damit Osmium in Kombination mit allen anderen Elementen, und somit mit überschaubarem Aufwand bearbeitet werden kann. Dennoch, auf die Pharmazeutische Industrie kommt durch die Anforderungen und die Etablierung der neuen Analysenverfahren ein enormer Arbeitsaufwand zu, der in kurzer Zeit abgearbeitet werden muss. Für die vielen Hersteller pharmazeutischer Produkte stellt sich hier die Frage, ob sie eigene Kapazitäten und Kompetenzen aufbauen wollen. Es stellt sich auch die Frage, ob die kostengünstige AAS, oder die Multielementmethode ICP-OES für die Erfüllung der Anforderungen von der Empfindlichkeit ausreicht, oder ob in die deutlich teurere aber auch empfindlichere ICP-MS investiert werden muss.

Analytik-Partner
Als ehemalige Zentrale Forschungsanalytik von Degussa und Hüls, ist Aqura seit Jahrzehnten mit den Methoden und Geräten zur Elementbestimmung vertraut. Der Bereich Anorganische Analytik verfügt allein über 55 Mitarbeiter und insgesamt über 15 verschiedene AAS-, ICP-OES- und ICP-MS-Geräte auf dem Stand der heutigen Technik. Erfahrung besteht hier sowohl im Bereich der GMP konformen Gerätequalifizierung als auch der Methodenvalidierung entsprechend ICH Guideline. Unter GMP führt Aqura routinemäßig Elementbestimmungen für Excipients, APIs und Fertigarzneimittel durch und wurde zuletzt 2012 am Standort Marl durch die FDA inspiziert.
Aqura bietet für die Umsetzung der neuen Schwermetalltests unterschiedliche Lösungsansätze. Neben der vollständigen Übernahme des Tests, können Methoden entwickelt, validiert und transferiert oder auch nur beratende Tätigkeiten durchgeführt werden.

Informationsveranstaltungen zur Neuregelung des Schwermetalltests in EP und USP
Um die offenen Fragen rund um die Neuregelung der Schwermetallbestimmung zu klären, lädt Aqura am 19. Juni in Hanau und am 26. Juni in Marl zu Infoveranstaltungen ein. Die Neuregelung wird durch einen Vertreter der USP, Alexander Fiechter, vorgestellt. Als Fachexperte steht Cornel Venzago, Leiter der Anorganischen Analytik von Aqura, zur Verfügung, um Strategien zur Umsetzung zu diskutieren und Erfahrungen auszutauschen.

Daten:
Infoveranstaltung „Neue Anforderungen, Strategien zur Umsetzung, erste Erfahrungen aus der Praxis"
Mittwoch, 19. Juni 2013, 10-12 Uhr, Industriepark Wolfgang, Esscom I, Hanau
Mittwoch, 26. Juni 2013, 14-16 Uhr, Feierabend Haus, Marl

Anmeldung:
Tel.: 02365/49-9702
sylvia.streck@aqura.de