Bei der Entwicklung dieses Isolators richtete sich der Fokus der Ingenieure auf vier Sicherheits- und Schutzziele.

Garantierter Personen- und Umgebungsschutz

Die Zubereitung erfolgt in einer geschlossenen Arbeitszone, die keine gefährlichen Partikel in die Umgebung abgibt. Dies ist für die Hersteller von hochpotenten Wirkstoffen ein wesentlicher Aspekt der gesetzlich vorgeschriebenen Arbeitssicherheit. Der Isolator wird im Unterdruck bei -60 Pa betrieben, die Schleuse(n) bei -40 Pa, die Abluft der Arbeitskammer wird doppelt HEPA H14 gefiltert. Der Abscheidegrad liegt bei 99.995 %. Der Skan pure Isolator wurde als eigenständiges Gerät entwickelt und kann unabhängig von der Gebäudeabluft betrieben werden.

Einhalten der geforderten Reinheits­klasse A ^{[1,2] [1] [2]}

Für die Herstellung von parenteralen Arzneiformen, gemäß GMP Anhang 1^[3], ist die Einhaltung der Reinheitsklasse A entscheidend. Die Luft in der Arbeitskammer wird doppelt von HEPA H14 Filtern gefiltert. Die Grenzwerte bei luftgetragenen Partikeln gelten für > 0.5 µm/m³, maximal 3.250 Partikel/m³ und > 5 µm/m³  mit maximal 20 Partikel/m³.

Verschleppungsschutz gewährleisten

Durch die geschlossene Arbeitszone wird verhindert, dass unbeabsichtigte Umgebungseinflüsse in den Innenraum gelangen. Die gerichtete Verdrängungsströmung schützt vor einer Kreuzkontamination durch luftgetragene Partikel in der Arbeitskammer. Ein Nachweis erfolgt nach DIN EN 12469:2000-09. Dabei wird eine Sporensuspension mit (5 bis 8) x104 Bacillus subtilis Sporen/ml im Inneren der Arbeitskammer versprüht. In einem Abstand von 355 mm vom Vernebler werden keine KBE (Koloniebildende Einheiten) auf den Kulturplatten nach der Inkubation gezählt (Grenzwert 2 KBE).

Reduktion der mikrobiologischen ­Belastung

Für alle Kammern besteht die Möglichkeit, diese mit einem integrierten Dekontaminationssystem mit Wasserstoffperoxid (H2O2)[4] mikrobiologisch zu dekontaminieren. Durch das direkte Einsprühen in die Arbeitskammer wird der Dekontaminationsprozess erheblich verkürzt (< 30 min). Die Validierung erfolgt mit biologischen Indikatoren des Bakteriums Geobacillus stearothermophilus, mit einer Ausgangspopulation von mindestens 1 Mio. (106) Sporen pro Trägermedium[5]. Nach dem Einwirken des H₂O₂ wird die verbleibende Konzentration über die integrierten Katalysatorplatten sicher und zuverlässig abgebaut.

Gesetzliche Anforderungen

Bei der Herstellung parenteraler Anwendung nach geltenden GMP Anforderungen wird der Einsatz eines Isolators deutlich zur Erhöhung der Patien­tensicherheit hervorgehoben. Gefordert wird Klasse A in einer Umgebung mit mindestens Klasse D. (ApBetrO^[5] und EU GMP Leitfaden Anhang 1^[3], aktuelle Fassung).

Hier liegt der entscheidende Vorteil des Isolators. Dieser bietet die Reinheitsklasse A in der Arbeitskammer, und kann in einem Reinraum der Klasse D betrieben werden. Die Investitionskosten für Filteranlagen für die Luftreinigung und die Unterhaltskosten fallen geringer aus. Für die Mitarbeiter bedeutet dies weniger Vorbereitung für das Betreten des Reinraums sowie das Einschleusen des Materials.

Maximale Sicherheit

Die Türen der Anlage können während des Betriebs nicht unbeabsichtigt geöffnet werden. Die Sicherheitstürverriegelungen müssen bewusst vom Bediener freigegeben werden. Diese Funktion ist nur dann möglich, wenn dies prozessbedingt zulässig ist. Das bietet den höchst möglichen Schutz für Benutzer und Produkt. Mit dem integrierten Lecktest (Druckabfallmethode) kann die gesamte Anlage inklusive der Schleusen, auf Dichtheit überprüft werden.

Aufbau und Werkstoffe

Die Bedienung erfolgt zentral über ein Touch-Display. Auf diesem wird kontinuierlich der Zustand der Anlage angezeigt und überwacht. Bei Überschreiten von unzulässigen Grenzwerten wird automatisch ein akustischer und optischer Alarmzustand ausgelöst.

Die Isolatoren werden als zwei-Handschuh-Version (Arbeitsfläche ca. 1.400 x 700 mm oder vier-Handschuh-Version (Arbeitsfläche ca. 1.900 x 700 mm) angeboten. Auf den Seiten befinden sich die Transferschleusen.
Alle produktberührenden Innenflächen der Arbeitskammern werden durchgängig aus rostfreiem Edelstahl (AISI 316L) gefertigt. Diese hohe Oberflächengüte garantiert eine einfache und sichere Reinigung mit den gängigen Reinigungsmitteln (z.B. Isopropanol 70 %).

In der Frontscheibe aus Mehrscheiben-Sicherheitsglas befinden sich die Handschuheingriffe für die Manipulation in der Arbeitskammer. Bei aseptischer Verwendung kommen einteilige Handschuhe zum Einsatz. Für die Herstellung von Zytostatika empfiehlt Skan mehrteilige Stulpen oder Handschuhsysteme einzusetzen, die den Anforderungen an komplexe PSA gemäß EU-Verordnung 2016/425[6], mit entsprechendem Nachweis entsprechen. Der Handschuhwechsel während des Betriebs kann mit Hilfe eines Schnellwechselsystems durchgeführt werden. In den anwendbaren Normen sind die maximalen zulässigen Werte und die Prüfverfahren für Permeation und Penetration festgelegt. Die Handschuhe müssen regelmäßig gewechselt werden. Die BGW (Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege) beschreibt in der Broschüre „Zytostatika im Gesundheitsdienst“ (Bestellnummer: BGW 09-19-042) ein Wechselintervall von 30 Minuten, verweist aber auch, auf die ggf. abweichenden zertifizierten Tragezeiten gemäß den Herstellerangaben^[7].

Das Untergestell und die Umluftzone sind mit einem widerstandsfähigen, gut zu reinigenden Pulverlack beschichtet. Die Seitenteile und die oberen Serviceabdeckungen werden aus ABS-Kunststoff gefertigt. Die äußerst widerstandsfähige, glatte und leicht zu reinigende Oberflächengüte erfüllt die strengen Kriterien der Brandschutzklasse UL 94 V0.

Filter und Luftkonzept

Durch das Umluftkonzept werden ca. 70 % der Luft in der Arbeitskammer rezirkuliert. Sämtliche Filter erfüllen die DIN EN 1822-1 und können in eingebautem Zustand geprüft werden^[1]. Unterhalb der Arbeitsfläche scheiden die Rückhaltefilter luftgetragene (ggf. toxische) Partikel aus dem Luftstrom ab. Die Umluftzone ist dadurch vor Kontamination geschützt. Die Filterpatronen sind kontaminationsarm wechselbar und gegen verschüttete Flüssigkeiten geschützt.^[6]

Elektroinstallation, Beleuchtung und Schallemission

Die elektrische Installation des Isolators erfüllt die Anforderungen an den internationalen Standard für elektrische Sicherheit nach der IEC 601010­-1:2017, zertifiziert von der unabhängigen akkreditierten Prüfstelle Eurofins Product Service. Zur Beleuchtung sind in der Arbeitskammer energiesparende LED-Lampen mit einer Lichtstärke von mehr als 1.000 lux eingebaut. Die Schallemission an die direkte Umgebung liegt bei weniger als 60 db(A). Die Beeinflussung durch Schwingungen wird konstruktiv auf ein Minimum reduziert.

Personenschutz bei Handschuhabriss

Ein weiteres sicherheitsrelevantes Prüfverfahren ist die Simulation eines Handschuhabrisses zur Überprüfung des Rückhaltevermögens. Bei offenem Schulterring dürfen keinesfalls Partikel aus dem Isolator austreten. Die mittlere Einströmgeschwindigkeit in der offenen Handschuhöffnung darf 0.7 m/s nicht unterschreiten^[8]. Der mikrobiologische Nachweis wird durch einen Ausbruchtest mit einem Referenz-Aerosol (Sporensuspension von B. subtilis var. niger) überprüft. Außerhalb der Arbeitskammer dürfen keine Spuren davon detektierbar sein.^[8]  

Maschinenrichtlinie, Dokumente und CE Kennzeichnung

Der Isolator Skan pure erfüllt die grundsätzlichen Anforderungen der europäischen Maschinenrichtlinie (2006/42/EG). Die mitgelieferte Dokumentation, umfasst die Bedienungsanleitung in Landessprache, Wartungsanleitungen und Ersatzteillisten. Nach Lieferung wird die Anlage durch den Hersteller oder einen autorisierten Fachhändler installiert, in Betrieb genommen und qualifiziert. Mit der jährlichen Wartung und Requalifizierung wird die ordnungsgemäße und sichere Funktion des Isolators überprüft und schriftlich protokolliert. Sämtliche Servicetätigkeiten sind von vorne zugänglich, so dass die Anlage direkt an einer Wand aufgestellt werden kann. Aufgrund der kompakten Bauweise wird nur eine Einbringöffnung von 1 m x 2 m benötigt. Dies ist ein großer Vorteil bei bestehenden Gebäuden und nachträglicher Installation.

Optionen

Für die Herstellung von Zytostatika werden oft computergestützte Systeme für die Dokumentation und die Rezeptur eingesetzt (CATO, Computer Aided Therapy for Oncology). Die dafür passenden Schnittstellen für Waagen, Monitor und Drucker lassen sich nach Wunsch beliebig in den Isolator integrieren. Anstatt einer Schleuse kann eine Seitenwand aus rostfreiem Stahl eingebaut werden, die dann als Trägerplatte für Kabelverschraubungen, Tri-Clamps oder ein Alpha-Beta-Portsystems dient. Zur Abfallentsorgung eignet sich ebenfalls ein Endlos-Schlauchsystem.

Umgebungsüberwachung

Die Überwachung des MAK-Werts (maximale Arbeitsplatzkonzentration) erfolgt mit einem elektrochemischen Wasserstoffperoxidsensor. Der Grenzwert für Wasserstoffperoxid beträgt, auch bei kurzer Expositionszeit, höchstens 0,5 ppm. Der Sensor liefert beim Überschreiten ein Signal an die Steuerung des Isolators und diese löst eine Notspülphase aus.

Handschuhprüfung

Die unverzichtbaren Handschuhe sind grundsätzlich ein Kontaminationsrisiko und müssen regelmäßig geprüft werden. Die anwendbaren Regelwerke (GMP Leitfaden Anhang 1[3], PIC/S[9])  beschreiben die Anforderung an eine regelmäßige Prüfung der Handschuhe und Stulpen. Dazu zählen eine tägliche visuelle Prüfung sowie ein physikalisches Prüfverfahren. In der Praxis hat sich die Druckabfallmethode gegenüber anderen Messverfahren aufgrund der einfachen Handhabung der Systeme durchgesetzt. Der Hersteller bietet hierzu das passende System (Skan Wire­lessGT) an. Die Schulterringe werden mit einem RFID Chip erkannt und das zugeordnete Rezept automatisch geladen. Die Ergebnisse der Prüfung werden auf einem separaten Laptop oder Tablet dokumentiert.

Literaturverzeichnis

1. „DIN EN ISO 14644-1:2015 Cleanrooms and associated controlled environments“.
2. „DIN EN ISO 14644-3:2020 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 3: Test methods“.
3. „EU Commission GMP Annex 1 Revision Manufacture of Sterile Medicinal Products (Draft) Annex 1 Consultation Document December 2020“.
4. P. Vanhecke, V. Sigwarth und C. Moirandat, „A Potent and Safe H2O2 Fumigation Approach,“ PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2012.
5. „Bundesministerium für Justiz: Verordnung über den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung – ApBetr),“ 2021, letzte Änderung.
6. „DIN 12980:2017, Laboreinrichtungen-Sicherheitswerkbänke und Isolatoren für Zytostatika und sonstige CMR-Arzneimittel“.
7. „BGW, Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege Zytostatika im Gesundheitsdienst,“ BGW, Bestellnummer: BGW 09-19-042, 2019.
8. „DIN EN 12469:2000, Biotechnology-Performance criteria for microbiological safety cabinets“.
9. „Pic/S Guide To Good Practices For The Preparation Of Medicinal Products In Healthcare Establishments,“ Pic/S, 2014.

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