Single-Use-Systeme, die in der Regel aus Kunststoffmaterial bestehen und - wie der Name andeutete - für den einmaligen Gebrauch bestimmt sind, haben in den letzten Jahren den Weg aus der Nische in breite Anwendungen in der biopharmazeutischen Produktion gefunden. Teil 1 dieses Beitrags beleuchtete die Grundlagen sowie die Einsatzmöglichkeiten für Single-Use-Technologien im Upstream- und im Downstream-Processing. Teil 2 befasst sich mit Hürden und Herausforderungen sowie künftigen neuen Anwendungsfeldern.

Hürden beim Einsatz von Single-Use-Technologien
Sowohl im Upstream- als auch auch im Downstream-Processing sind die verfahrenstechnische Charakterisierung der Single-Use-Systeme und ihre Standardisierung noch unzureichend. Limitationen von Single-Use-Systemen umfassen aber auch die Begrenzung bezüglich Druck, Durchflussraten, Zentrifugalkräften, der Temperatur und der O2- bzw. CO2-Strippingraten. Als weitere Beschränkungen sind mögliche Leachables und Extractables, die Größenbegrenzung, die erhöhten Kosten für das Verbrauchsmaterial, die Lieferantensicherheit und die noch mangelnde Sensortechnik in Verbindung mit der Automatisierung zu nennen. Schließlich erfordert die erfolgreiche Implementierung von Single-Use-Technologien auch Veränderungen und neue Ansätze bei der Anlagenrealisierung, der Mitarbeiterschulung, der Qualitätssicherung und Abläufen der Produktion, die bereits in der Planungsphase beginnen.
Nichtsdestotrotz erlauben die auf dem Markt verfügbaren Produkte bei richtigem Einsatz und richtiger Handhabung kleinere, billigere, grünere, sicherere und schnellere Entwicklungen sowie Produktionen. Das erklärt wohl auch die Tatsache, dass sie inzwischen aus klein- sowie mittelvolumigen Verfahren für Biopharmazeutika und Biosimilars in allen Hauptprozessschritten, vor allem aber dem Upstream-Processing-Bereich, nicht mehr wegzudenken sind. Das betrifft die schnelle Entwicklung sowie das „auf den Markt bringen" neuer Biotherapeutika wie z. B. von Antikörpern und Veterinär- sowie humanen Impfstoffen. „Wir sehen vor allem im Bereich der Impfstoffe vielversprechende Anwendungsfelder: kleine Volumen, kampagnenweise Produktion, flexible Produktionsanforderungen, Risiko von Cross-Kontamination, hier können Single-Use-Technologien ihre Vorteile ausspielen", meint Dr. Karsten Behrend, M+W Process Industries. Die Mehrheit der Biotherapeutika-Produzenten (vor allem Lohnhersteller) nutzt wo immer möglich Single-Use-Systeme. In Deutschland, Österreich und der Schweiz sind das u.a. Boehringer Ingelheim, Hoffmann La-Roche, Merck Serono, Novartis, Baxter, Rentschler und Werthenstein BioPharma.
Noch dominieren in solchen Firmen hybride Produktionsanlagen, in denen Single-Use- und traditionelle Systeme aus Glas oder Edelstahl kombiniert werden. Doch werden erste Produktionsanlagen, die durchgängig mit Single-Use-Systemen arbeiten, geplant. Dem generellen Trend hin zu Single-Use-Systemen tragen auch die global operierenden Entwickler und Hersteller Rechnung. Von ihnen haben GE Healthcare, Merck Millipore und Sartorius Stedim Biotech gegenwärtig das größte Portfolio.

Herausforderungen vor allem im Facility Layout, der Handhabung und Entsorgung
Herausforderungen bei der Umstellung auf Single-Use-Systeme liegen vor allem im Facility Layout, in der Handhabung und in der Entsorgung. Das Facility Layout wird neben den betrieblichen Auflagen vor allem durch die behördlichen getrieben und hat das potenzielle Risiko der Verunreinigung des Wirkstoffes im Fokus. So resultieren hohe Anforderungen an die Qualität der Reinraumausführung sowie der zugehörigen Lüftungs- und Klimatechnik. Neben den erforderlichen Investitionskosten stellen hierbei insbesondere die Betriebskosten einen nicht unerheblichen Anteil dar.
Der Einsatz von Einwegsystemen ist meist mit der Durchführung vieler manueller Schritte bei der Anwendung verbunden; generell ist der Automatisierungsgrad der Systeme geringer als der vergleichbarer klassischer Systeme. Oft wird ein Gesamtsystem zur Durchführung eines Prozessschrittes aus Einzelkomponenten zusammengesetzt. In einigen Anwendungsfällen (z. B. Verwendung von Gefahrstoffen oder Organismen mit Gefährdungspotenzial) sollte vor Einsatz des Systems die Integrität des Gesamtsystems geprüft werden. „Einweg-Systeme sind überwiegend manuell gefertigt, lassen sich aber nur schwer oder gar nicht auf Integrität beim Endanwender prüfen. Dieser hat daher nicht die Möglichkeit festzustellen, ob ein Einweg-System z. B. durch den Transport oder die Handhabung vor Ort beschädigt wurde, was letztlich zu Undichtigkeiten im System führen würde, und gleichzeitig eine Kontamination bzw. einen effektiven Produktverlust erzeugt. Dadurch entstehen dem Anwender erhebliche Verluste, die ihn schon im Vorfeld dazu bewegen, von einer technischen Einweg-System-Lösung Abstand zu nehmen", erläutert Jens Kubischik, Pall Life Sciences. „Aus diesem Grund ist ein vertrauensvolles Verhältnis zwischen Lieferant und Anwender unabdingbar, und wird durch einen transparenten Herstellungsprozess, der z. B. im Rahmen eines Audits inspiziert werden kann, gestärkt."
Zu einer erfolgreichen Implementierung von Single-Use-Technologien in einen biopharmazeutischen Herstellungsprozess gehört schließlich auch die Sicherstellung der Entsorgung. Da es sich bei den Single-Use-Systemen häufig um Verbundwerkstoffe handelt, liegt die Herausforderung in der Trennung der Materialien. Neben unterschiedlichen Kunststoffen werden teilweise auch Metalle als Einbauten verwendet.
Da heute schon in ausgewählten Applikationen sämtliche Prozessschritte aus Single-Use-Systemen realisiert werden, ist das Abfallvolumen entsprechend groß. Die dabei anfallenden Beutel, Schläuche, Filter etc. sind unter Umständen mit Organismen und/oder mit umweltgefährdenden Chemikalien belastet und müssen vor der Entsorgung entsprechend behandelt werden. Die Entsorgung der Kunststoffe erfolgt üblicherweise durch Verbrennung oder manchmal auch durch Deponierung
Gegenwärtig sind nur bedingt Systeme am Markt erhältlich, die die großen Abfallmengen zerkleinern oder kompaktieren können. Insbesondere im Zusammenhang mit der Inaktivierung/Dekontamination gibt es so gut wie keine Lösung auf dem Markt. Außerdem gibt es keine Möglichkeit, die Verbundstoffe vor Ort zu trennen, um sie gegebenenfalls einer Wiederverwertung zuzuführen. Das bedeutet, dass eine aufwendige und kostenintensive Logistik erforderlich ist, die den Vorteil der Single-Use-Technologie im Prozesseinsatz schmälern kann. Hier besteht ein großer Bedarf, der durch innovative Lösungen gedeckt werden muss; Konzepte für den Materialfluss müssen schon in der Planungsphase berücksichtigt werden. Da es in anderen Industriezweigen, wie z. B. der Lebensmittelindustrie, bereits ähnliche Fragestellungen, aber auch Lösungsansätze gibt, sollte eine Adaption auf den Biotechnologiesektor möglich sein.

Neue Anwendungsfelder für Single-Use-Technologien
Es ist anzunehmen, dass der Markt für Single-Use-Technologien für die Herstellung der proteinbasierten Therapeutika nicht in dem Maße weiterwachsen wird, wie das bisher der Fall war. Gelingt die notwendige Weiterentwicklung, kommen wir der kompletten Single-Use-Produktionsanlage aber immer näher.
Darüber hinaus scheinen neue Applikationen für die Single-Use-Bioreaktoren wahrscheinlich. Diese haben die Herstellung mikrobieller Nischenprodukte, Produktionsverfahren mit Algen sowie auf pflanzlichen Suspensionszellen, Wurzelkulturen und mesenchymalen Geweben basierende Produkte für den Pharma-, Food- und Kosmetikbereich zum Ziel. Entscheidend werden die Biotherapeutika der jüngsten Generation jedoch die Weiterentwicklung der Single-Use-Technologie prägen. Eines der vielversprechendsten zukünftigen Anwendungsfelder für die Single-Use-Technologie ist die personalisierte Medizin.

Dieser Beitrag basiert auf einem Statuspapier des temporären Arbeitskreises „Single-Use-Technologien" der Dechema. Es kann unter http://biotech.dechema.de/Publikationen heruntergeladen werden.