SMB-Chromatographie für die Prozessentwicklung „Simulated Moving Bed“-Systeme von Bayer Technology Services. Einsatz bei Novartis Pharma. Mit den Chromatographie-Einheiten der Baureihe BayCC (Continuous Chromatography) bietet Bayer Technology Services (BTS) eine attraktive Lösung unter anderem für die kontinuierliche Trennung von Stereoisomeren. Die Systeme für Produktion, aber auch für Laboreinsatz und Verfahrensentwicklung, arbeiten nach einem überlegenen, patentierten Verfahren und zeichnen sich durch hohe Produktivität sowie einfache Bedienbarkeit aus. Mittels spezieller Auslegungssoftware lassen sich optimale Trennparameter komfortabel ermitteln. Dies waren wichtige Kriterien für die Entscheidung von Novartis Pharma zugunsten eines BayCC-Systems.

Chirale Wirkstoffe spielen in der Pharmabranche eine immer größere Rolle. Deshalb benötigt diese Industrie leistungsfähige und zuverlässige Verfahren, um enantiomerenreine Substanzen zu gewinnen. Vor diesem Hintergrund hat sich die „Simulated Moving Bed“-Chromatographie (SMB, simulierte Gegenstromchromatographie) als kontinuierliches Trennverfahren für Stereoisomere über Jahrzehnte sehr bewährt.

Im SMB-Prozess wird eine Komponente von der mobilen Phase transportiert (Raffinat) und die andere von der stationären Phase bewegt (Extrakt). Da sich eine Bewegung der stationären Phase in den Säulen technisch nicht realisieren lässt, wird diese durch zyklisches Weiterschalten der Zu- und Abflüsse in konstanten Zeitintervallen simuliert, daher der Begriff Simulated Moving Bed für das Verfahren.

Eine SMB-Anlage verfügt prinzipiell über vier Zonen, von denen jede eine bestimmte Menge der stationären Phase enthält (Abb. 1). Zwei von ihnen (Zone 2 und 3) dienen der Trennung, die beiden anderen (1 und 4) der Regeneration von stationärer und mobiler Phase. Die mobile Phase (Eluent) wird zwischen den Zonen 1 und 4 aufgegeben, das zu trennende Gemisch (Feed) zwischen 2 und 3. Die Produktströme Extrakt und Raffinat werden zwischen den Zonen 1 und 2 bzw. 3 und 4 abgenommen.

Industrietaugliche Hightech im Labormaßstab

Die Modellreihe BayCC umfasst Einheiten für die kontinuierliche Chromatographie vom Labormaßstab bis hin zur cGMPkonformen Produktion. Für die SMB-Systeme verwendet BTS ein selbst entwickeltes, patentiertes Verfahren mit entscheidenden Vorteilen. So benötigt die offene Kreislauffahrweise (Abb. 1) eine Pumpe weniger als marktübliche Systeme. Stattdessen wird ein Eluent-Puffergefäß genutzt. Unter anderem deshalb ist dieses Verfahren dem konventionellen SMB-Prozess überlegen: Für ein konkretes, industrielles Trennproblem wurde ein um 30 Prozent geringerer Lösemittelbedarf und eine um 40 % höhere Produktivität (in kgProdukt/kgstationäre Phase . Tag) ermittelt.

Lag der Schwerpunkt bei BTS bisher oft bei Chromatographie-Anlagenprojekten im Produktionsmaßstab, haben Spezialisten des Unternehmens nun auch kleine, mobile Einheiten für den Einsatz in Forschung und Entwicklung konzipiert – ebenso robust und langlebig wie die Großsysteme. Sie werden entsprechend den Kundenanforderungen individuell konfiguriert. BTS beschafft und montiert alle benötigten Komponenten und liefert betriebsfertige Einheiten. Einschließlich der Hard- und Software für Auslegung und Steuerung der Trennprozesse werden diese beim Kunden installiert. Inbetriebnahme und Schulung des Bedienpersonals runden das umfassende Servicepaket ab.

Um die optimale Funktionalität der Systeme zu gewährleisten, setzt BTS einerseits auf bewährte Komponenten, bringt aber auch zahlreiche innovative Eigenentwicklungen ein. Dazu gehören etwa spezielle, sehr kompakte Ventile, die sich durch kurze Ansprechzeiten und minimale Totvolumina auszeichnen. Dies ermöglicht eine sehr präzise Prozessführung und erhöht die Trennleistung. Die Ventile entsprechen optimal den cGMP-Anforderungen und sind besonders wartungsfreundlich. Je nach verwendetem Lösemittel oder Einsatzbereich sind sie in verschiedenen Ausführungen erhältlich.

Eine weitere Besonderheit der BayCC-Einheiten betrifft das Management des Eluent-Rezyklatstromes, der vor dem Eintritt in den Pufferbehälter von einem UV-Analysator online überwacht wird. Werden dabei Verunreinigungen festgestellt, wird der Rezyklatstrom zur weiteren Aufarbeitung umgeleitet und der laufende Trennprozess mit nativer mobiler Phase unterbrechungsfrei fortgeführt.

Ebenfalls eine BTS-Eigenentwicklung ist die „SMB Chromatographie Design Software“. Dieses unter Microsoft Windows laufende Programm unterstützt den Betreiber dabei, aus vorab ermittelten Datensätzen, etwa Testläufen mit einzelnen Säulen bei verschiedenen Elutionsgeschwindigkeiten und Beladungen, robuste und kosteneffiziente Betriebsbedingungen für die Trennung von Zweikomponenten-Gemischen zu ermitteln. Dazu lassen sich Druckabfall, Massentransferraten und Absorptionsisothermen abschätzen.

Zusätzlich zur manuellen Probennahme können die Bay- CC-Systeme auch online mit einer analytischen HPLC-Einheit verbunden werden, um interne Konzentrationsprofile aufzunehmen (Abb. 2). Außerdem können die Produktströme – ebenfalls online – UV-spektrometrisch und polarimetrisch überwacht werden. Alle erhaltenen Daten lassen sich mit der normalen Betriebssoftware speichern, analysieren und visualisieren.

Das BayCC-Projekt bei Novartis Pharma

Eine der ersten SMB-Laboranlagen der BayCC-Baureihe arbeitet seit inzwischen rund eineinhalb Jahren bei Novartis Pharma in Basel, wo man bereits mehr als ein Jahrzehnt Erfahrung mit SMB-Technologie besitzt.

Im Vorfeld wurden im Frühjahr 2006 nach interner Kapazitäts- und Bedarfsanalyse bei Novartis entsprechende Anlagen verschiedener kommerzieller Anbieter evaluiert. Aufgrund des innovativen und flexiblen Designs fiel dabei die Wahl auf eine BayCC50-Einheit (Abb. 3). Vom Kickoff-Meeting Ende Juni bis zum Site Acceptance Test im Dezember verging dann insgesamt weniger als ein halbes Jahr. Die rund 1.100 kg schwere, mobile Einheit verfügt über acht Chromatographiesäulen mit jeweils 50 mm Durchmesser. Sie wurde bei BTS in Leverkusen mechanisch und elektrisch montiert und nach einem Factory Acceptance Test Ende November 2006 nach Basel transportiert. Über Profibus DP ist sie mit einem Siemens S7 Controller verbunden, an den ein Industrie-PC angeschlossen ist, der WinCC als graphische Benutzeroberfläche zur Verfügung stellt. Die Steuerung erlaubt es, den gesamten Trennprozess auch vollautomatisch durchzuführen.

Fazit und Ausblick

Markus Zamponi, Competence Center-Leiter Package Units bei BTS, sieht das modulare BayCCAnlagenkonzept in Verbindung mit dem innovativen SMBVerfahren auch künftig auf Erfolgskurs. BTS habe deshalb ein weiteres SMB-System auf Basis eines Zweipumpenkonzepts entwickelt und auf den Markt gebracht. Speziell für weniger anspruchsvolle Trennaufgaben sei diese Einsteigerlösung auch unter ökonomischen Gesichtspunkten sehr attraktiv. „Kompetentes Projektmanagement und Flexibilität gegenüber Kundenanforderungen zahlen sich immer aus – nicht nur beim Bau von world scale-Produktionsanlagen, sondern auch bei Projekten im F&E-Bereich“, ergänzt Werner Bäcker, Produktmanager Chromatographie bei BTS.

Dr. Thomas Schmidt, Redaktionsbüro für Wirtschaft, Wissenschaft und Technik, Mülheim an der Ruhr

Kontakt:
Dr. Udo Große-Westermann
Account Management - Chromatographie
Bayer Technology Services GmbH, Leverkusen
Tel.: 0214-30-80055
udo.grosse-westermann@bayertechnology.com
www.bayertechnology.com