Die Anforderungen an den Sterilisationsprozess fallen je nach Medika­ment und Primärpackmittel unterschiedlich aus. Sterilisationstests helfen dabei, Verfahrensparameter vom Stützdruck bis zur Beladung produktspezifisch zu bestimmen – und so die Produktsicherheit der Medikamente zu gewährleisten.

Auf den ersten Blick lässt eine Spritze kaum erahnen, wie komplex ihre Herstellung ist. Dabei handelt es sich von der Entwicklung der Lösung, der Wahl und Befüllung des Packmittels und der Gestaltung des Behältnisses um einen aufwändigen Prozess, der selbst nach der Abfüllung nicht abgeschlossen ist. Denn internationalen Vorschriften zufolge müssen z. B. vorgefüllte Spritzen, sofern es der Wirkstoff zulässt, anschließend noch terminal sterilisiert werden – zur Sicherheit von Patient und Produkt. Parenteral verabreichte Arzneimittel wie Infusionslösungen in Beuteln und Flaschen oder Heparinpräparate in Spritzen stellen insgesamt hohe Anforderungen an die Sterilität der jeweiligen Verpackung. Allen ist gemeinsam, dass sie keimfrei sein müssen, um Infektionen nach der Verabreichung vorzubeugen. Dies gewährleistet die terminale Sterilisation des Medikaments im Behältnis: Sie zielt auf die Abtötung möglichst aller Mikroorganismen gemäß behördlichen Vorschriften ab.

Herausforderung Kunststoff
Insbesondere bei neuen Produkten setzen Arzneimittelhersteller heute verstärkt auf individuelle Verpackungslösungen aus Kunststoff. Diese werden häufig gemeinsam mit Primärpackmittelherstellern nach ganz bestimmten Marketing- und Designgesichtspunkten entwickelt. Doch Kunststoffbehältnisse können während der terminalen Sterilisation bersten, sich verformen oder an Festigkeit verlieren und wären somit nicht zur Verwendung geeignet. Dies hat negative Auswirkungen auf die Validierung der Produkte und führt zu hohen Zeitverzögerungen und zusätzlichen Kosten für die Hersteller. Deshalb sind Medikamenten- und Packmittelhersteller gleichermaßen gefordert, ideale Voraussetzungen für die Sterilisation unterschiedlicher Arzneimittel und Behältnisarten zu schaffen. Führende Anbieter von Sterilisationsanlagen leisten hierbei mit einer großen Bandbreite produktspezifischer Verfahren und umfassenden Sterilisationstests wertvolle Unterstützung.
Die terminale Sterilisation richtet sich ganz nach dem pharmazeutischen Bedarf: Je nach Arzneimittel und zugelassenen Verfahren sind unterschiedlich lange Zykluszeiten, Temperaturen und Sterilisationsmedien erforderlich, um sowohl die Keimfreiheit und Unversehrtheit der Behältnisse, als auch die Integrität der abgefüllten Wirkstoffe sicherzustellen. Dafür stehen verschiedene Sterilisationsmethoden zur Verfügung: Zu den branchenweit gängigsten und bevorzugten Methoden gehören das Vakuum-Dampf-Verfahren, die Sterilisation mittels Dampf-Luftgemisch sowie die Heißwasserberieselung. Moderne Kombianlagen vereinen mehrere Verfahren innerhalb eines Sterilisators für eine besonders flexible terminale Sterilisation.

Für jedes Produkt das passende Verfahren
Für die Sterilisation von festem und porösem Equipment sowie gefüllten Ampullen und blisterverpackten Produkten sorgt das Vakuum-Dampf-Verfahren, bei dem sämtliche Luft aus dem Druckbehälter und den Behältnissen evakuiert wird. So ist gewährleistet, dass Sattdampf selbst in die Hohlräume poröser Güter wie bspw. Kunststoffstopfen gelangt, die durch anschließend einströmenden Reindampf aufgeheizt und umfassend sterilisiert werden. Je nach Art der Ladung schließt der Prozess mit einer Vakuumtrocknung oder Mantelkühlung ab.
Offene, halb und vollständig geschlossene Behältnisse wie Vials oder vorgefüllte Spritzen, aber auch Ein- und Mehrkammerbeutel werden mit dem Dampf-Luftgemisch-Verfahren sterili­siert, das die trockene Entnahme der Produkte am Ende des Prozesses ermöglicht. Aufheizen und Sterilisieren erfolgen durch direkte Dampfeinströmung und -verteilung mittels Ventilatoren innerhalb der Kammer, die Kühlung wird über interne Wärmetauscher sichergestellt. Ein individuell einstellbarer Stützdruck verhindert Deformation, große Bewegungen des Stopfens oder Behälterbruch während des gesamten Zyklus.
Die Berieselung mit Heißwasser eignet sich insbesondere für Flüssigkeiten in geschlossenen Behältnissen wie Blow-Fill-Seal-Produkte und verpackte IV-Beutel. Aufgrund ihrer schnellen Heiz- und Kühlzyklen hält diese Methode die thermische Belastung von temperatursensiblen Produkten gering.

Sämtliche Prozessparameter im Blick
So unterschiedlich die Verfahren, so variabel sind auch die thermischen und mechanischen Belastungen, denen Flüssigkeiten und Packmittel während dieser Vorgänge ausgesetzt sind. Fällt der Druck innerhalb des Behältnisses zu hoch aus, können bei Kunststoffen Behältniswände aufweichen oder Beutelnähte platzen. Um zu verhindern, dass die Spritzen- und Karpulenstopfen innerhalb der Behältnisse verrutschen, wird im Sterilisator ein sogenannter Stützdruck aufgebaut. Thermoinstabile Arzneimittel riskieren, unter zu hohen Druck- und Temperaturbedingungen zu kippen und ihre Wirkung zu verlieren. Deshalb sind passgenaue Sterilisationsparameter für Flüssigkeiten und Behältnisse entscheidend. Doch wie lassen sich diese Rezepte ermitteln?
Der Schlüssel dazu liegt in Vorab-Tests, die zentrale Prozessparameter wie Beladung, Temperatur, Druck, Heiz- und Kühlgeschwindigkeiten sowie die Lagerung der Produkte umfassen. Die Testläufe, die je nach Menge und Komplexität der Behältnisse zwischen wenigen Stunden und mehreren Tagen dauern können, bilden die Anforderungen unterschiedlicher Produkte an den Sterilisationsprozess genauestens ab – und lassen im Zweifelsfall erkennen, ob ein Produkt oder eine Primärverpackung überhaupt sterilisierbar ist. Arznei- und Packmittelhersteller erhalten so neben ausführlicher Dokumentation und Beratung vor allem entscheidende Anhaltspunkte, um ihre Produkte und Sterilisationsprozesse zu optimieren.

Auch negative Ergebnisse ­zählen
Bei bereits zugelassenen Medikamenten ist meist auch das erforderliche Sterilisationsverfahren schon vorgeschrieben. Hier liefern Tests bestehender Rezepte bspw. wertvolle Informationen darüber, welche Prozessvariablen sich anpassen lassen, um die jeweiligen Verfahren und Zykluszeiten noch effizienter zu gestalten. Das gleiche gilt auch für die Behältnisse: Packmittelhersteller erhalten ein detailliertes Bild von den Behältniseigenschaften und möglichen Schwachstellen – und damit wichtige Hinweise, wie sich Verpackungen optimieren lassen. Im Falle einer geplanten Anlagenerweiterung helfen umfassende Analysen, die passende Anlagengröße anhand der Beladungskapazitäten zu ermitteln. Arzneimittelhersteller können auf diese Weise bedarfsgerecht in den Ausbau investieren und damit Zeit und unnötige Kosten sparen.
Stehen hingegen weder das geeignete Verfahren noch die Parameter fest, liefern Testläufe als eine Art „Stresstest“ Antworten auf die Frage nach der Sterilisierbarkeit, der Packmittelqualität und des passenden Verfahrens. So lassen sich später Qualifizierungs- und Validierungsaufwände signifikant verkürzen und Produkte schneller auf den Markt bringen. Selbst negative Testergebnisse bedeuten keineswegs das Aus für die Produktion, sondern ermöglichen es Packmittel- und Medikamentenherstellern, zielgerichtet zu reagieren und ihre jeweiligen Produkte zügig weiterzuentwickeln. Darüber hinaus stehen Testzentren auch jenen Herstellern zur Verfügung, die entweder nicht über geeignete Anlagen verfügen oder deren Maschinen bereits voll ausgelastet sind. Die Auslagerung der Sterilisationstests an erfahrene Anlagenhersteller bietet so eine zeit- und kostensparende Alternative – damit sowohl Hersteller als auch Patienten auf der sicheren Seite sind.

Das SBM process X-pert center
Schoeller-Bleckmann Medizintechnik (SBM), ein Tochterunternehmen von Bosch Packaging Technology mit Sitz in Ternitz, Österreich, besitzt mehr als 35 Jahre Erfahrung in der pharmazeutischen Industrie. Das Portfolio umfasst sowohl Standardmodule als auch maßgeschneiderte Lösungen für die pharmazeutische Sterilisation von Produkten und Equipment. Dazu gehören auch professionell begleitetet Tests im „process X-pert center“ vor Ort. Hier können Arzneimittelhersteller und Packmittellieferanten die Sterilisierbarkeit ihrer Produkte analysieren, das ideale Verfahren und die passende Anlage ermitteln sowie Rezepte, Zykluszeiten und Anlagenkonzepte optimieren.