Der CHEManager hatte zum Roundtable „Flow Chemistry: Mikro- und Millireaktionstechnik“ eingeladen, die Dechema stellte den passenden Rahmen, und viele Experten kamen. Wie wird der Stand der Technik, deren Verbreitung und Akzeptanz sowie die Anforderungen an die weitere Eta­blierung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie beurteilt?

Die Veränderung des Produktportfolios weg von Commodities hin zu kundenspezifischen Spezialitäten zählt zu den aktuellen Herausforderungen der Prozessindustrie. Die Flow-Chemistry oder Milli- und Mikroreaktionstechnik (MRT) ist eine Technologieplattform, die hierfür enorme Vorteile bieten kann.

MRT ersetzt den diskontinuierlichen Batch-Prozess durch ein kontinuierliches Verfahren, bei dem Reaktionen in Strukturen mit stark verkleinerter Bauweise stattfinden. Die Hauptkomponenten sind Mischer mit exzellenter Mischgeschwindigkeit und Wärmeübertrager mit hohen Wärmeübertragungsleistungen. Damit werden eine verbesserte Prozesskontrolle und die deutliche Verkleinerung von reaktiven Volumina erreicht.

Die exzellente Durchmischung und die vorzügliche Temperaturkon­trolle mit kaum messbaren Temperaturgradienten über das gesamte Reaktionsvolumen sind in einem klassischen Batchreaktor nicht zu erreichen. Durch die exakte Beherrschbarkeit des Reaktionsprozesses lassen sich die Reaktionsparameter besser anpassen, was auf eine höhere Reinheit der Produkte und bessere Erträge hinausläuft. Die kleinen Reaktorvolumina in der Flow Chemistry /MRT ermöglichen die Ausweitung der physikalischen Prozessbedingungen zu höheren oder tieferen Temperaturen oder Drücken bei einer gleichzeitig sicheren und voll kontrollierten Einheit.

Die wichtigsten Vorteile der kontinuierlichen Betriebsweise in Mi­kro- und Millireaktoren sind damit das ultraschnelle Vermischen, die hocheffiziente Wärmeübertragung, die einfache Prozesssteuerung durch geringe Systemträgheit und eine hohe Betriebssicherheit durch minimalen Hold-up. Besonders bei schnellen hochexothermen Reaktionen mit explosiven oder giftigen Substanzen machen sich diese Eigenschaften der kontinuierlichen Flow-Reaktoren vorteilhaft bemerkbar; wegen des hohen Sicherheitsrisikos können diese Prozesse in Batchreaktoren nicht oder oft nur schwer gehandhabt werden.

Der aus der Technologie resultierende wirtschaftliche Nutzen ergibt sich insbesondere durch die hohe Ausbeute und den geringen Anteil an Nebenprodukten, aber auch durch die nachhaltige Anlagensicherheit (Safety), einen geringerer Energieverbrauch und den besseren Carbon Footprint.

Und trotzdem hat die MRT in der Feinchemie und Wirkstoff-Produktion noch nicht den Stellenwert, den man erwarten könnte – zumindest nicht in Mitteleuropa. Was sind die Gründe hierfür? Fünf Themen­schwerpunkte ergaben sich bei der Expertendiskussion: neben der Technik spielt die Kostenfrage eine entscheidende Rolle, die Genehmigungspraxis und das Know-how in den Betrieben sind verbesserungswürdig, und Unternehmertum für mittel- und längerfristige strategische Entscheidungen ist gefragt.

Die Technologie ist erprobt

„Wir sind weit über die Phase der Leuchtturmprojekte hinaus!“ betont Christoph Höver, der die Höver-­Gruppe und die Firma Quast vertritt, die Mikroreaktoren baut: „Wir sind in der Umsetzung, in der Phase der Sondierung über viele kleinere Laboranlagen, um zu sehen, in welchen Segmenten und in welchen Bereichen man die Mikroreaktortechnik tatsächlich heute großtechnisch anwenden kann.“ Zustimmung dazu gibt es von Bernhard Hettich, CHT, der schon seit vielen Jahren MRT in der Forschung und in der Produktion einsetzt: „Heute überlegen wir jedes Mal, wenn ein neues Produkt entwickelt oder ein neues Verfahren in die Produktion eingeführt wird, geht es auch kontinuierlich? Trotzdem hat es sich nicht auf breiter Front durchgesetzt. Batch hat eben auch Vorteile, zum Beispiel den der Flexibilität von standardisierten Kesselanlagen für ein gewisses Sortiment.“

Für Peter Pöchlauer von Thermo-­Fisher Scientific gehört der Umgang mit MRT zum täglichen Geschäft, nämlich Auftragssynthesen für pharmazeutische Entwickler durchzuführen: „Die Fragestellung dieser Firmen ist: Wie kann ich von dem Material, von dem ich bis jetzt Gramm oder Milligramm in einer Bibliothekssynthese gemacht habe, in der entsprechenden Geschwindigkeit, in der entsprechenden Qualität, entsprechende Mengen machen? Als Anfrage landet das bei uns, und wir haben dafür eine Routine etabliert: Wie wollen wir das machen? Wo, an welchem unserer Standorte? In welchem Produktionskonzept wollen wir das machen? Wollen wir das in konventionellen Kesseln machen? Wollen wir dazu einen kontinuierlichen Herstellprozess entwickeln? Oder wollen wir eine Kombination von kontinuierlichen und diskontinuierlichen Prozessschritten machen? Unser Ziel ist, die richtige Entscheidung zu treffen nicht nur bei der Wahl der Chemikalien, sondern auch für das Produktionskonzept. Wir sehen das als einen Teil der normalen Vorgangsweise eines Services-Betriebes an.“

Joachim Heck, Geschäftsführer von Ehrfeld Mikrotechnik, ein Unternehmen, das Mikro- und Millireaktoren zur Nutzung vom Labor bis in die Produktion in den Markt bringt, kann auf einen sehr erfolgreichen großtechnischen Einsatz der MRT hinweisen: „Wir haben einen Shareholder aus China, der zwischenzeitlich drei Produktionsreaktoren mit jeweils etwa 10.000 Jahrestonnen Produktionskapazität für einen Agrowirkstoff sehr erfolgreich betreibt. Der erste dieser Reaktoren ging vor drei Jahren in Betrieb. Er läuft seither problemlos. Er wurde nur einmal geöffnet nach einem halben Jahr Dauerbetrieb, um zu demonstrieren, dass überhaupt kein Fouling auftrat, eine Konsequenz der sehr hohen Selektivität.“

Zusammenfassend bestätigt Jörg Mohr, Head of Process Development & Analytics bei Saltigo in Leverkusen: „Es gibt keine grundsätzlichen Hemmnisse: Flow Chemistry wird weiterhin im Wettbewerb zu konventionellen Batch-Prozessen stehen und für das richtig gelagerte Problem eine wirtschaftlich attraktive und nachhaltige Lösung bieten. Die notwendigen Technologien sind vorhanden. Bereits existierende Referenzanlagen mit ihren Vorteilen sollten jedoch sichtbarer gemacht werden.“ Im Resümee waren sich alle Teilnehmer der Diskussionsrunde einig: MRT ist erprobt, zuverlässig und verfügbar.

Die Kostenbetrachtung

Neben den technischen Imperativ, den kontinuierlichen Verbesserungsprozess durch die Nutzung des technologischen Fortschrittes zu unterstützen, tritt in der betrieblichen Praxis immer der ökonomische Imperativ: Aufwand und Nutzen müssen in einem wirtschaftlichen Verhältnis stehen. Das beschreibt auch Andreas Haubrich von der Sanofi in Frankfurt: „Wir machen Entwicklungen für Conti-Verfahren. Dabei schauen wir uns komplette Synthesen an. Und wenn die Bausteine wie Selektivität, Reinheit, Sicherheit, die Conti bietet, einen wirklichen Nutzen, einen Benefit haben, dann wird der Prozess in Conti ausgeführt. Aber ganz oben steht immer klar die Frage: Wie rechnet sich der Prozess? Das ist ganz normal – auch für mich als Entwickler. Wenn ich Synthesen vorstelle, wenn ich für die Produktionsbetriebe ein Verfahren ausarbeite, muss ich das so entwickeln, dass das anschließend auch umgesetzt werden kann. Und da ist der Kostendruck ganz normal.“

Lautet die Fragestellung in einem Unternehmen „Investition in eine neue Conti-Anlage oder Weiternutzung der vorhandenen, finanziell abgeschriebenen Batch-Anlage“ wird es schwer für die Einführung der MRT in einem Unternehmen. Vergleicht man unter diesem Gesichtspunkt die Produktionskosten, dann ist der Batch-Prozess fast immer von Vorteil.

Auch Jörg Mohr betont diesen Aspekt: „Man muss grundsätzlich differenzieren zwischen Brownfield und Greenfield. Wenn ich sowieso davon ausgehe, dass ich neu baue, dann habe ich per se andere Freiheiten. Unter dem Strich muss es sich jedenfalls rechnen. Und wenn ein Neubau sich nicht rentiert, dann gibt es auch keine Conti-Anlagen. Wenn wir über eine mehrstufige Synthese reden und es hat einer eine Idee, wie eine Stufe davon in Conti-Fahrweise realisiert werden kann, dann wird das wahrscheinlich nicht ausreichen, da der neue Prozessschritt einschließlich Aufarbeitung und Isolierung in eine für das Supply-Chain-Konzept passende Gesamtlösung eingepasst werden muss. Und das ist technologisch und wirtschaftlich gesehen eine große Herausforderung.“

Die Genehmigungspraxis

Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Bau von Neuanlagen in Deutschland und der Genehmigungspraxis in unserem Land? Bernhard Hettich sieht da eine besondere Problematik, unabhängig von den verschiedenen Bundesländern und unabhängig von den Produktionsverfahren. Bezüglich der MRT konkretisiert er: „Wir sind uns ja einig, dass verkleinerte Conti-Verfahren sicherer sind und das kann man wirklich auch Nichtexperten erklären. Aber es ist uns bis heute nicht gelungen, einer Behörde klarzumachen, dass es dafür doch einfacher sein müsste, eine Genehmigung zu erlangen. Wir sind gerade aktiv dabei, für modulare Anlagen einen Leitfaden zu erarbeiten, der nicht nur die Großchemie favorisiert mit ihren großen Standorten, sondern auch die Anforderungen des Mittelstandes berücksichtigt. Das ist eine wichtige und dringende Aufgabe. Da müssen wir an der politischen Front aktiv sein, damit die neuen Technologien, die ja unbestreitbar sicherheitstechnische und umweltrelevante Vorteile haben, von den Entscheidern in den Behörden erkannt und richtig eingeschätzt werden.“

Ähnlich sieht das Manfred Schrod, der für verschiedene große Unternehmen weltweit tätig war: „Es hat sich in den letzten zehnJahren nicht viel geändert bezüglich der Genehmigungsverfahren in Deutschland. Das Potenzial für Mikroreaktortechnik liegt wohl außerhalb Europas.“ Einig sind sich alle Experten der Diskussionsrunde: Eine Genehmigung für eine kontinuierliche Anlage mit kleinerem Hold-up für Gefahrenstoffe sollte deutlicher leichter zu bekommen sein, als dies derzeit der Fall ist.

Ausbildung, Know-how und Schubladendenken

Auch darin sind sich die Experten einig: Die Ausbildung zum Thema Conti und Mikroreaktionstechnik ist verbesserungswürdig. „In der Ausbildung wird noch viel zu sehr in Rundkolben gedacht“ sagt Bernhard Hettich, und Andreas Haubrich fordert zwei gleichgewichtige Schubladen, in die der Chemiker greifen kann, wenn er eine Synthese plant: „Er braucht links ein Set und rechts ein Set. Einmal Conti, einmal normaler Batch. Und dann muss er wissen, wann er wo reingreift. Das kommt viel zu spät oder überhaupt nicht in der Ausbildung“.

Vieles, was aus der Entwicklung in die Produktion kommt, ist per Batch gemacht, weil die Leute es gar nicht anders kennen. Dann ist es aus Zeitgründen oft zu spät, um die  Vorteile eines Conti-Verfahrens aufzuzeigen und umzusetzen.

Neben einer intensiveren Ausbildung im Hochschulbereich ist in der betrieblichen Praxis eine weitere Stärkung der  Interdisziplinarität und Multidisziplinarität gefragt. Peter Pöchlauer formuliert das so: „Der Chemiker muss seinen Verfahrenstechniker verstehen und umgekehrt. Und der Verfahrenstechniker muss seinen Apparatebauer und seinen Analytiker verstehen und umgekehrt. Und der Apparatebauer muss verstehen, was die Chancen in einer betrieblichen Produktion sind. Also diese Art von Multidisziplinarität muss ich in meinem Unternehmen schaffen, um erfolgreiche Entwicklungen machen zu können.“

Auch Joachim Heck unterstreicht, dass die entsprechenden Ausbildungsgänge, ob Chemie, Chemieingenieurwesen oder Verfahrenstechnik, aktuell schon systematisch zum Thema Flow Chemistry ausbilden: „Es gibt Lehrstühle, da wird daran gearbeitet, aber noch nicht flächendeckend. Längst nicht jeder Absolvent, ob Chemie oder Verfahrenstechnik, bringt fundierte Kompetenzen mit.“ Aber auch die Unternehmen sind in der Pflicht: „Zum Thema Ausbildung gehört auch Interdisziplinarität. Und die können wir fördern in den Unternehmen, indem wir ganz unterschiedliche Leute rekrutieren und indem wir die Teams auch immer wieder neu zusammensetzen. Das ist unglaublich, was das bringt“ betont Bernhard Hettich.

Sustainability und Unternehmertum

Die CHEMonitor-Umfrage zum Ende des Jahres 2019 zeigte eine wenig gute Stimmung in der Chemie auf, machte aber auch Mut mit Aussagen wie „Wandel ist nötig, wir brauchen ein Rezept für die Zukunft. Ein Wertewandel kann Abhilfe schaffen!“ Mit der Feststellung: „Nachhaltigkeit im Geschäftsmodell ist eine der Chancen“ drängt sich die Frage auf, wie MRT und Flow Chemistry dazu beitragen können, zeichnen doch eine höhere Stoffausbeute, geringere zuzuführende Energiemengen und eine höhere Reinheit des Ausgangsmaterials diese Technologie besonders aus.

Michael Doludda von Evonik bestätigt: „Sustainability ist eine unserer Top-Prioritäten bei Evonik, wir betreiben momentan wirklich massiv Carbon Footprint-Untersuchungen. Dabei beziehen wir auch alle unsere Zulieferer mit ein. Wir wollen als Konzern bei Investitionsentscheidungen auch einen Sustainability-Faktor, nämlich einen internen CO₂ Preis, berücksichtigen. Dieser Aspekt sollte für Mikroreaktortechnologie eigentlich einen Vorteil darstellen.“

Bernhard Hettich sagt dazu aus Sicht von CHT: „Wir haben eine Nachhaltigkeitsstrategie seit etlichen Jahren, die auf drei Säulen beruht: Ökonomie, Ökologie und Soziales. Bei Invest-Entscheidungen wird das auch zu Grunde gelegt. Aber ich würde jetzt nicht spontan einfach sagen, Flow Chemistry ist generell nachhaltiger. Natürlich haben wir weniger Hold-up von potenziell gefährlichen Substanzen. MRT ist wirtschaftlicher, wenn es um Fertigungskosten oder auch Investitionskosten geht. Und wirtschaftlich ist auch nachhaltig. Aber jetzt direkt einen Zusammenhang zwischen Carbon Footprint und Flow Chemistry herzustellen, das kann ich nicht so spontan nachvollziehen. Wir machen Flow Chemistry oder Mikroreaktionstechnik, weil es Vorteile bietet. Und wir untersuchen, wenn wir etwas Neues angehen, ob diese Verfahren an der Stelle Vorteile bringen. Und wir erkennen, dass viele Verfahren möglich sind, die im Batch gar nicht gehen oder gar nicht gegangen wären. Das sind schon große Vorteile.“

Auch für Peter Pöchlauer ist eine zentrale Frage an die kontinuierliche Verfahrenstechnik die Profitabilität: „Wie schaffe ich es, dass MRT besonders gut zu meinen Geschäftsmodellen passt?“ Dabei spielen natürlich auch der Carbon Footprint bzw. die Process Mass Intensity, eine Kennzahl, die von Pharmazeuten genutzt wird, eine Rolle. Vor allem sind aber auch Sicherheitsüberlegungen von großer Bedeutung: „Beim Route Scouting für ein Zielmolekül wird nicht nur die Kürze oder der Aufwand bewertet, sondern auch der Rohstoffverbrauche. Und hier sieht man natürlich oft, dass die schärfsten Reagenzien, die niemand gerne angreift, sehr effizient sind. Bei all diesen Überlegungen kann dann die Entscheidung für einen kontinuierlichen Prozess die Vorteilhaftere sein.“

Sein Resümee: „Die Flow Chemistry wird sich weiterhin in dem Maß durchsetzen, wie gezeigt werden kann, dass sie erstens zu unseren Geschäftsmodellen passt, zweitens zu unseren Ambitionen im Umweltschutz und drittens zu unseren Ambitionen als verlässlicher Hersteller hochqualitative Chemikalien. Da sehe ich unseren Vorteil gegenüber den Anbietern aus Fernost. Diese drei Punkte führen dazu, dass Flow Chemistry unsere chemische Produktion in Europa nachhaltig machen kann. Und das wollen wir eigentlich. Wir haben alle Chancen, um die Chemieproduktion in Europa nachhaltig zu machen.“

Christoph Höver ist zuversichtlich: „Langfristig gesehen wird sich MRT etablieren, weil die Summe der Vorteile von der wirtschaftlichen Seite, sowohl was Rohstoff- und Energieeinsparung als auch die Effizienz gegeben ist. Die Möglichkeit, vom Labormaßstab über kleinere Reaktoren bis zum großtechnischen Maßstab hochzuskalieren ist ein weiterer großer Vorteil.“

Fehlt es dann an der Entscheidungs- und Risikobereitschaft, auch mal neue Dinge zu probieren? Anne Kaaden von Ehrfeld Mikrotechnik stellt die Frage nach dem unternehmerischen Mut: „Wird in Deutschland bzw. Europa überperformed? Muss ich meinen ‚Return on Investment‘ immer schon im  Detail kennen, bevor ich in eine neue Technologie einsteige? Zu viel Detaildenken führt zu Zeitverlust und das führt definitiv zu einem Geldverlust.“

Mehr unternehmerischer Mut zur Flow Chemistry kann also neue Chancen bringen – vor allem auch deshalb, weil Safety, Sustainability und Effizienz untrennbar mit dieser Technologie verbunden sind. Ein kontinuierlich und erfolgreich mit einer Produktionskapazität von 30.000 t Produkt im Jahr laufendes Referenzprojekt belegt die Möglichkeiten der MRT. Nun ist es an den Entscheidern der chemischen und pharmazeutischen Industrie, den Staffelstab aufzunehmen und neue Wege für Prozesstechnologien zu beschreiten.

Alkoxylierung: 30.000 t/a mit Millireaktoren
Ehrfeld Mikrotechnik designte, fertigte und lieferte im Jahr 2016 den ersten Produktionsreaktor für Shaoxing Eastlake High-Tech (China) mit einer Produktionskapazität von bis zu 10.000 t/a. Mitte September 2016 ging dieser Produktionsreaktor in Betrieb, ersetzte mehr als 20 Batch­reaktoren und verdoppelte die Kapazität, wobei er direkt stabil mit den geforderten Spezifikationen lief. Nach sechsmonatiger durchgehender Laufzeit erfolgte eine intensive Analyse der Ergebnisse einschließlich Untersuchung eventueller Verschleißerscheinungen, welche absolut zugunsten des Produktionsreaktors ausfiel. Daraufhin fand schon im November 2018 die Inbetriebnahme eines zweiten Produktionsreaktors statt.

Getrieben durch optimierte Produktqualitäten, signifikant verbesserte Ausbeuten, Sicherheitsaspekte und kurze Kapitalrückflusszeiten der bisherigen Reaktoren erfolgte aktuell im Januar 2020 die Inbetriebnahme eines dritten Reaktors, ebenso wie bei den zwei vorherigen Reaktoren für eine sehr schnelle und stark exotherme Reaktion des Typs Alkoxylierung.

Jeder dieser Miprowa-Millireaktoren hat einen Durchsatz von bis zu 1 m³/h bei einer Nennweite von 400 mm und einer Länge von jeweils 7 m. Das Innere jedes Reaktors enthält etwa 150 rechteckige Reak­tionskanäle mit austauschbaren statischen Mischern. Insgesamt liefern die drei Produktionsreaktoren einen Durchsatz von bis zu 30.000 t/a und fungieren als weltweit sichtbare Referenz für Mikroreaktionstechnik im Produktionsmaßstab.