ReinRaumTechnik - Für jeden Hersteller pharmazeutischer Produkte hat der Personen- und Patientenschutz oberste Priorität. Neben der Qualifizierung und Validierung von Anlagen und Prozessen wird dies durch Arbeitsanweisungen sowie festgelegte Prozesse bei Abweichungen erreicht. Seit einigen Jahren richten Behörden ihr Augenmerk verstärkt auf Abweichungen und korrigierende bzw. vorbeugende Maßnahmen. Damit sind alle Hersteller gefordert, ein entsprechendes System zu etablieren, um Abweichungen zu erfassen und zu bearbeiten.

Im GMP-Umfeld lassen sich Abweichungen wie folgt definieren: Abweichungen sind ungeplante und/oder unvorhergesehene Ereignisse, welche nicht dem validierten Standardprozess oder einer genehmigten Arbeitsanweisung entsprechen. Hierbei ist darauf zu achten, dass Vorgaben aus herstellerspezifischen SOPs (Standard Operating Procedures) Vorrang haben vor geltenden Normen und Richtlinien, solange die Normen durch diese erfüllt werden. Bekannte Beispiele für Abweichungen in der GMP-Produktion sind Partikel im Gutprodukt (Spritze, Vial, Ampulle), das Überschreiten von Grenzwerten bei mikrobiologischem Monitoring und das Abweichen von SOPs.
Der typische Ablauf eines Abweichungsereignisses vom Auftreten bis zum Abschluss der Untersuchung lässt sich in den nachfolgenden Schritten zusammenfassen.

• Abweichung: Verursacht durch ein unerwartetes oder ungeplantes Ereignis.
• Entdecken: Stößt ein Mitarbeiter auf eine Abweichung, ist er in der Pflicht, die nächsten Schritte einzuleiten. Je nach Position bzw. Verantwortlichkeit heißt dies mindestens, dass er seinen nächsten Vorgesetzten informieren muss. Spätestens dieser hat wiederum die Pflicht, das Ereignis zu dokumentieren und die Qualitätssicherung zu informieren.
• Erfassen und Bewerten: Die entdeckte Abweichung ist nach einem in einer Arbeitsanweisung festgelegten Verfahren zu dokumentieren. Mit der Dokumentation der Abweichung sollte auch eine Erstbewertung ihrer Kritikalität, also ihrem nach aktuellem Kenntnisstand vorliegenden Einfluss auf die Faktoren Qualität, Reinheit, Sicherheit oder Identität des Produktes, erfolgen. Je nach Kritikalitätsstufe können unterschiedliche Maßnahmen notwendig sein bzw. kann der Umfang der durchzuführenden Untersuchung variieren. Sollte die im Weiteren durchgeführte Abweichungsuntersuchung Fakten ergeben, welche zur Erhöhung oder Senkung der Kritikalität führen, ist eine Neubewertung dieser im Laufe des Abweichungsmanagementprozesses nötig.
• Untersuchen: Das Vorgehen zur Erfassung und anschließenden Untersuchung einer Abweichung sollte einem in einer SOP festgelegten Verfahren folgen. Somit lässt sich eine einheitliche Qualität bei der Bearbeitung von Abweichungen gewährleisten. Die Untersuchung einer Abweichung sollte folgende Punkte enthalten:
• Aus der Beschreibung einer erkannten Abweichung sollen die Umstände, unter welchen sie aufgetreten ist, klar hervorgehen. Keinesfalls ist schon in der Beschreibung der Abweichung eine Annahme über das daraus resultierende Risiko für das Produkt zu treffen, da die Gründe für die Abweichung noch nicht ausreichend ermittelt sind. Vielmehr sollte die Beschreibung Ansatzpunkte für die nachfolgende Ursachenanalyse liefern.
• Alle unmittelbar nach Erkennen einer Abweichung getroffenen Sofortmaßnahmen sollten genannt werden. Als Sofortmaßnahme gelten nur solche Maßnahmen, die kurzfristig nach Entdecken der Abweichung getroffen und umgesetzt wurden. Dazu gehört es, den Vorgesetzten (z. B. Schichtleiter oder Herstellungsleitung) und die Qualitätssicherung zu informieren. Diese können dann über das weitere Vorgehen, z. B. einen Produktionsabbruch oder das Fortführen einer Charge, entscheiden. Ebenso sollte jede Charge, die potenziell von einer Abweichung betroffen ist, zunächst unter Quarantäne stehen. Somit kann der Hersteller verhindern, dass eventuell betroffene Produkte vor Abschluss der vollständigen Abweichungsuntersuchung zur Auslieferung kommen.
• Zur Untersuchung einer Abweichung sollte stets ein Untersuchungsteam (Deviation Investigation Team) gebildet werden. Da eine Abweichung bzw. die möglichen Ursachen in den seltensten Fällen unmittelbar auf einen Themenbereich beschränkt sind, ist ein aus unterschiedlichen (möglicherweise betroffenen) Fachbereichen zusammengesetztes Team empfehlenswert. Z. B. sind an der Untersuchung einer Abweichung an einer Abfülllinie idealerweise sowohl mindestens ein Mitarbeiter aus der Abteilung Technik sowie ein Mitarbeiter aus der Abteilung Produktion/Herstellung beteiligt. Immer involviert in die Abweichungsuntersuchung ist die Qualitätssicherung. Denn sie entscheidet letztlich über die Kritikalität einer Abweichung und in der Regel gemeinsam mit der Herstellungsleitung über ggf. notwendige weitere Maßnahmen, die dem aktuellen Kenntnisstand der Abweichungsuntersuchung entsprechen.
• Wesentlicher Bestandteil einer Abweichungsuntersuchung ist die Ursachenanalyse (Root Cause Analyse). Dabei wird durch Verwendung bestimmter Hilfsmittel und Vorgehensweisen die Ursache für das Auftreten einer Abweichung möglichst gezielt nachgewiesen. Ist ein eindeutiger Nachweis nicht möglich, so kann der Ausschluss möglicher Ursachen dabei helfen, eine spätere Risikoabschätzung zu treffen. Einige Beispiele für typische Hilfsmittel zur Ursachenermittlung sind: Fishbone- oder Prozessflussdiagramme sowie Entscheidungsbäume. Die Verwendung solcher Hilfsmittel sollte in der Ursachenanalyse immer dokumentiert sein. So ist auch später noch nachvollziehbar, wie das Untersuchungsteam zum abschließenden Ergebnis gekommen ist.
• Im Idealfall führt die Ursachenanalyse zu einem definitiven „Root Cause." Sollte dieser nicht nachweisbar sein, so lassen sich über ein Ausschlussverfahren auch ein oder mehrere potenziell mögliche Ursachen betrachten. Es kann auch passieren, dass man keine Ursache nachweisen kann. In diesem Fall wird es schwierig, konkrete Maßnahmen zu definieren, die ein erneutes Auftreten derselben Abweichung verhindern sollen.
• Beurteilen: Der nächste Schritt in der Abweichungsuntersuchung ist die Beurteilung des Produkteinflusses. Sind die Ursachen für das Auftreten der Abweichung hinreichend bekannt, besteht die Möglichkeit den Einfluss auf die während und gegebenenfalls auch vor Auftreten des Ereignisses produzierten Chargen zu bewerten. Auf Basis dieser Bewertung wird dann über die weitere Verwendung der entsprechenden Chargen entschieden.
• Maßnahmendefinition: Bei der Festlegung von Maßnahmen zur Reaktion auf bzw. Behebung der Abweichung ist zu unterscheiden zwischen: Sofortmaßnahmen unmittelbar nach Auftreten der Abweichung, wie z. B. ein Chargenabbruch. Mittelfristigen Maßnahmen während der laufenden Abweichungsuntersuchung, wie z. B. die erneute Inspektion einer gesamten Charge. Langfristigen Maßnahmen CAPA (Corrective Action / Preventive Action), die ein erneutes Auftreten derselben Abweichung verhindern sollen wie etwa der Umbau einer Maschine. Alle getroffenen oder geplanten Maßnahmen und - soweit schon vorliegend, deren Ergebnisse - sollten Hersteller im Zuge der Abweichungsuntersuchung dokumentieren.
• Die gesamte Abweichungsuntersuchung sollte in einem Abweichungsbericht festgehalten werden. Dabei ist auf eine chronologische Reihenfolge zu achten. So wird am Anfang des Abweichungsberichts die eigentliche Abweichung beschrieben, anschließend das geplante Vorgehen erfasst und dann die Untersuchung entsprechend dokumentiert. Z. B. sollte der Produkteinfluss erst nach der vollständigen Ursachenanalyse dokumentiert sein, da sich dieser erst zu diesem Zeitpunkt eindeutig bewerten lässt.

Langfristig denken
Bei den nachhaltigen Maßnahmen (CAPA) zur Behebung der Ursache einer aufgetretenen Abweichung bzw. eines aufgetretenen Fehlers ist klar zwischen korrigierenden und vorbeugenden Maßnahmen zu unterscheiden. Durch korrigierende Maßnahmen lassen sich die Ursachen und Folgen einer aufgetreten Abweichung kurzfristig beheben. Im Idealfall sollten sie vor Abschluss der Abweichungsbearbeitung umgesetzt sein. Können also mit den mittelfristigen Maßnahmen der Abweichungsuntersuchung gleichgestellt werden. Vorbeugende Maßnahmen haben das Ziel, ein erneutes Auftreten derselben Abweichung oder desselben Fehlers zu vermeiden. Diese Maßnahmen können durchaus über einen Zeitraum von mehreren Monaten angesetzt sein, z. B. wenn der Umbau einer Maschine ansteht.
Oft werden CAPA analog den Abweichungen in einem ähnlichen oder sogar identischen System erfasst und nachverfolgt. Zur sinnvollen Definition muss die Ursache der Abweichung bekannt sein. Je genauer eine Ursache ermittelt ist, desto präziser lassen sich CAPA definieren. Besonders wichtig ist es, zielgerichtet Maßnahmen zu definieren, um die Fehlerursachen abzustellen. Gegebenenfalls ist ein Effektivitätscheck angebracht. Dies bedeutet, dass nach einem geeigneten, zu definierenden Zeitraum nach Abschluss einer CAPA geprüft wird, ob diese Maßnahme gegriffen hat. Ist dies nicht der Fall, muss man sie ggf. anpassen oder sogar komplett neu definieren. Sowohl CAPA als auch eine Notwendigkeit eines Effektivitätschecks sollten bereits im Abweichungsbericht festgehalten werden.

Konsequenz zahlt sich aus
Die Bearbeitung und Behebung von Abweichungen bindet Zeit und Ressourcen. Je nach Kritikalität und der daraus resultierenden Tiefe kann eine Abweichungsuntersuchung leicht mehrere Wochen dauern. Ein stabiler Prozess generiert weniger Abweichungen. Je besser ein Prozess - technisch oder organisatorisch - bekannt ist und gesteuert wird, desto geringer ist das Risiko von Abweichungen. Aus technischer Sicht bedeutet ein konsequentes Abweichungsmanagement eine kontinuierliche Prozessoptimierung. Denn jede erkannte Abweichung und die daraus resultierenden und umgesetzten Maßnahmen erhöhen die Prozesssicherheit.