Das zentrale Thema bei der Herstellung von Pharmazeutika ist die Produktsicherheit. Neben den Rohstoffen und den Verarbeitungsschritten ist auch die Maschine ein entscheidender Aspekt bei der Gewährleistung einer sicheren Produktion.

Seit diesem Jahr hat sich die Gesetzeslage geändert. Die Anforderungen für eine leicht zu reinigende Produktionsmaschine steht in der EU Maschinenrichtlinie und ist nicht nur für die Lebensmittelindustrie gefordert, sondern jetzt auch für die Herstellung von Pharmazeutika und Kosmetik.
Ziel dieser Forderungen ist der einwandfreie hygienische Zustand der Produktionsanlagen nach der Reinigung unter möglichst minimiertem Aufwand. Um die reinigungsgerechte Gestaltung der Komponenten als auch den Einsatz in Sterilprozessen beurteilen zu können, sind verschiedene Testverfahren entwickelt worden.

Ziele der reinigungsgerechten Konstruktion
Neben den gesetzlichen Anforderungen durch die EU Maschinenrichtlinie (EU/42/2006) haben leicht zu reinigende Anlagen eine Fülle an Vorteilen. Reinigungsprozesse können an diesen Maschinen reproduzierbar durchgeführt werden und tragen damit zur Prozesssicherheit bei. Die Komponenten werden vollständig und zuverlässig sauber, so dass die Reinigungsvalidierung sichere Ergebnisse liefern kann. Ein weiterer Aspekt ist die Kostenreduzierung. Durch eine reinigungsgerechte Gestaltung erleichtert dies den Reinigungsaufwand bei gleichem Reinigungserfolg und sorgt somit zur Einsparung von Zeit, Energie, Personal und Reinigungsmittel und allen weiter damit verbundenen Kosten.
Verlangt der Betreiber nach getesteten und zertifizierten Komponenten, hat er den Vorteil und die Sicherheit, dass die gesetzlich notwendigen Forderungen eingehalten sind und er mit wenig Aufwand maximalen Erfolg in der Sauberkeit der Prozesse erlangt.

Begriffsdefinitionen
In diesem Zusammenhang ist es entscheidend, dass die beiden Begriffe Reinigbarkeit und Reinigungserfolg definiert und voneinander abgegrenzt werden.
Die Überprüfung der Reinigbarkeit, d.h. der reinigungsgerechten Gestaltung, beinhaltet die Detektion von hygienisch schlecht konstruierten Stellen in Bauteilen und Anlagen und entspricht daher einer Beurteilung der leichten Reinigbarkeit. Die Tests zur Reinigbarkeit sind unabhängig vom herzustellenden Produkt und vom angewandten Reinigungsverfahren.
Die Überprüfung des Reinigungserfolges stellt eine Restschmutzdetektion nach erfolgter CIP-(cleaning in place)-Reinigung dar und entspricht somit der Reinigungsvalidierung. Hierbei wird die Effektivität eines bestimmten Reinigungsverfahrens überprüft. Der Reinigungserfolg ist abhängig vom geförderten Produkt und vom angewandten Reinigungsschema.

EHEDG-Methode zur Überprüfung der Reinigbarkeit
Dieser mikrobiologische Test basiert auf einem Vergleich der Reinigbarkeit zwischen einem definierten Referenzrohr und dem Testobjekt. Die Verschmutzungsmatrix aus Sauermilch beinhaltet Sporen des Stammes Geobacillus stearothermophilus var. calidolactis, die auf modifiziertem Shapton-Hindes-Agar (SHA) bei Wachstum eine Gelbfärbung hervorrufen.
Testablauf: Das Testobjekt wird mit einem Referenzrohr bekannter innerer Oberflächenrauigkeit (Ra = 0,5 µm) verbunden. Die gesamte innere Oberfläche der Teststrecke wird mit der mikrobiologisch kontaminierten Sauermilch benetzt und anschließend getrocknet. Zur Reinigung wird die verschmutzte Teststrecke in einen Reinigungskreislauf eingebaut und durch eine milde alkalische Heißreinigung gesäubert. Die Reinigungsgeschwindigkeit wird auf 1.5 m/s bezüglich des Referenzrohres eingestellt. Danach werden das Referenzrohr und das Testobjekt voneinander getrennt mit flüssigem SHA ausgegossen und für einen Tag bei 58°C in einem Brutschrank inkubiert. Anschließend werden die Bauteile auf gelbe Verfärbungen im violetten Agar überprüft. Dazu wird der Agar aus dem Bauteil herauspräpariert und eine dünne Schicht der Oberfläche abgeschnitten.

Bei dieser Testmethode sind drei Resultate möglich:

• Anwesenheit von Milchrückständen
  Sind Milchrückstände beim Betrachten des Testbauteils nach dem Reinigungsschritt noch vorhanden, so ist es nicht notwendig, mikrobiologische Untersuchungen durchzuführen, da Sporen sicherlich vorhanden sind. Hierbei handelt es sich um bedeutende hygienische Gestaltungsfehler im Bauteil.
• Anwesenheit von gelben Bereichen
  Hier werden zwei Fälle unterschieden. Sind die gelben Zonen im Teststück statistisch verteilt, wird der Grad der Reinigung mit dem Referenzrohr verglichen. Treten bei drei verschiedenen Versuchen immer an der gleichen Stelle im Teststück Verschmutzungsrückstände auf, d. h. die gelben Zonen sind systematisch verteilt, weist dies auf Zonen hin, die schwierig zu reinigen sind. Diese Zonen sollten bezüglich ihres Hygienic Designs verbessert werden. Eine konstruktive Überarbeitung des Bauteils muss die Folge sein. Ist dies aus technischen Gründen nicht mehr möglich, muss das Reinigungsverfahren entsprechend angepasst werden.
• Keine gelben Zonen
  Tritt dieser Fall in drei aufeinanderfolgenden Versuchen auf, sind keine weiteren Versuche nötig und das Teststück kann als „besonders gut reinigbar" bezeichnet werden.

Diese Methode wird bei Rohrleitungskomponenten, wie Pumpen, Ventile und Sensoren angewandt. Der Einsatz erfolgt dann in CIP-Prozessen. Alle weiteren Maschinen, wie z.B. Behälter können leider mit dieser Methode nicht geprüft werden.
EHEDG-Methode zur Sterilisierbarkeit
Werden Komponenten in Sterilprozessen eingesetzt, so ist neben der Reinigungsfähigkeit noch die Sterilisation und die Aufrechterhaltung von sterilen Bedingungen notwendig. Hierfür gibt es zwei weitere gesonderte Testmethoden.
Bei der Sterilisation von geschlossenen Apparaten ist von entscheidender Wichtigkeit, dass sämtliche produktberührten inneren Oberflächen des Bauteils die erforderliche Sterilisationstemperatur während der Sterilisationszeit erreichen. Wird die Temperatur nicht erreicht, oder ist die Erhitzungszeit zu kurz, können Mikroorganismen oder Sporen überleben.
Prinzip dieser Testmethode ist der Nachweis von überlebenden Mikroorganismen nach einer Standardsterilisation. Auf die gereinigten Oberflächen des Testobjekts wird eine Sporenlösung von Bacillus subtilis aufgebracht, getrocknet und anschließend mit Sattdampf sterilisiert. Damit eventuell überlebende Sporen nun auskeimen können, wird fünf Tage lang eine Nährlösung im Kreislauf durch das sterilisierte Testobjekt gepumpt. Tritt nach dieser Zeit keine Trübung des Nährbouillons auf, kann eine Sterilisierbarkeit des Bauteils bescheinigt werden.
Zusammenfassung und Dokumentation der verschiedenen Methoden
Als eine der ersten Organisationen entwickelte und veröffentlichte die EHEDG Testmethoden zur Beurteilung der Reinigbarkeit, Sterilisierbarkeit und Durchdringungsfestigkeit. Diese Methoden sind mittlerweile in der Industrie bekannt und werden zur Überprüfung des GMP-gerechten Gestaltung von Anlagenkomponenten herangezogen. Vor allem der Reinigbarkeitstest ist hochempfindlich und detektiert hygienische Schwachstellen sehr gut. Es lassen sich sogar Defekte in Schweißnähten reproduzierbar nachweisen. Der Vergleich des Reinigungsergebnisses mit einem Referenzrohr bietet den Vorteil, dass geringe Unterschiede in der Versuchsdurchführung und die daraus schwankenden Ergebnisse ausgeglichen werden.
Zur Dokumentation bietet die EHEDG verschiedene Zertifikate an, die die Hersteller der Komponenten erwerben können. So können Bauteile, die für die CIP-Reinigung ausgelegt sind nach dem Typ EL Class I zertifiziert werden. Class Aseptik berücksichtigt noch die zusätzlichen Anforderungen für die Anwendung in Sterilprozessen. Weitere Informationen sind auf der EHEDG Seite www.ehedg.org unter Zertifizierung zu finden.