Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen haben sich zu einem wichtigen Eckpfeiler der modernen organischen Synthesechemie entwickelt. Eine Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen, Naturstoffen und anderen komplexen organischen Molekülen wurde so rationell zugänglich. Dies würdigt der diesjährige Chemie-Nobelpreis an den US-Amerikaner Richard F. Heck und die beiden Japaner Ei-ichi Negishi und Akira Suzuki. Dem Forschungslabor sind diese Reaktionen allerdings längst entwachsen. Beim global tätigen Kundensynthese-Spezialisten Saltigo GmbH, Langenfeld, gehören katalysierte Kreuzkupplungen inzwischen zum fest etablierten Technologieportfolio.
Insbesondere Kreuzkupplungen vom Heck- und Suzuki-Typ gehören bei Saltigo schon seit vielen Jahren zum Standard-Repertoire. „Starken Auftrieb bekamen die Heck-Reaktion und andere Kreuzkupplungen in den letzten Jahren, als neuartige Katalysatorsysteme es erlaubten, auch preiswerte und leicht erhältliche Arylchloride oder Phenolderivate unter relativ milden Bedingungen als Reaktionspartner einzusetzen", erklärt Dr. Björn Schlummer, Prozess Manager Chemie der Business Line Pharma von Saltigo.

Ebenfalls bewährt hat sich die Heck-Kupplung von Aryldiazoniumsalzen mit ungesättigten Carbonylverbindungen. Sie stellt z. B. einen Schlüsselschritt in der mehrstufigen Synthese von Indanonen dar. Diese Reaktion zeichnet sich dadurch aus, dass sie keine halogenhaltigen Ausgangsprodukte erfordert, sondern vielmehr die einfach und rationell in zwei Schritten aus Nitroaromaten zugänglichen Diazoniumsalze. Deren sichere Handhabung zählt zu den Kernkompetenzen von Saltigo im Rahmen des Einsatzes von anspruchsvollen Reagenzien und Reaktionen, so genannter „challenging reactions".
Inzwischen erreichen Saltigo in jedem Jahr Dutzende von Kundenanfragen nach katalytischen Kreuzkupplungen, und die Tendenz ist weiter steigend. „Bevor diese Reaktionen auch im industriellen Maßstab bezüglich Selektivität und Ausbeute unseren Erwartungen entsprechen, ist oft einige Optimierungsarbeit zu leisten", betont Dr. Schlummer. Katalytische Prozesse stellen zunächst ganz grundsätzlich hohe Anforderungen an die Reinheit der eingesetzten Roh- und Hilfsstoffe, etwa auch der Lösemittel. Zudem erfordern viele Katalysatorsysteme bzw. die darin verwendeten Liganden aufgrund ihrer Sauerstoffempfindlichkeit eine besondere Handhabung, die im technischen Maßstab nicht trivial ist. „Das Arbeiten unter Schutzgas oder die Katalysatorherstellung in einer Handschuhbox gehören inzwischen zur Betriebsroutine", führt Schlummer aus. Schließlich birgt auch die verfahrenstechnische Umsetzung der Kupplungen Herausforderungen, etwa dann, wenn eine gleichmäßige Durchmischung heterogener Reaktionssysteme sichergestellt werden muss.
Eine ganz wesentliche Voraussetzung für einen erfolgreichen industriellen Einsatz der Kreuzkupplungen ist die Optimierung der Katalysatorsysteme, speziell der darin verwendeten Liganden. So lassen sich zum Beispiel unerwünschte Kupplungsreaktionen zwischen gleichartigen Reaktionspartnern, so genannte Homokupplungen, weitgehend zu Gunsten der Kreuzkupplung zurückdrängen. Bei der Katalysatorentwicklung kann Saltigo auf langjährige Erfahrung mit homogenkatalytischen Prozessen aufbauen. Besonders die in den katalytischen Kohlenstoff-Stickstoff-Kupplungen vom Buchwald-Hartwig-Typ verwendeten und bei Saltigo eingehend untersuchten Phosphanliganden eignen sich auch für Suzuki-Reaktionen zur Kohlenstoff-Kohlenstoff-Verknüpfung.
Viele der in diesen Suzuki-Reaktionen benötigten Boronsäuren stellt Saltigo selbst aus Vorprodukten her, die dem bei LANXESS seit Jahrzehnten erfolgreich betriebenen Aromatenverbund entstammen. Höhere Flexibilität bei der Realisierung entsprechender Synthesen und auch ökonomische Vorteile sind die Folge dieser effizienten Rückwärtsintegration.
Auch wenn der Übergangsmetall-katalysierte Reaktionsschritt erfolgreich war, gilt es in industriellen Synthesen weitere Anforderungen zu erfüllen, gerade bei der Produktion von Pharma-Wirkstoffen. So schreiben etwa nationale und internationale Richtlinien für Arzneimittelsicherheit vor, dass Zwischenprodukte und Wirkstoffe höchstens wenige ppm (parts per million) an Palladium enthalten dürfen. Die Maßnahmen zur Abtrennung des Palladiums im Zuge der Aufarbeitung und Reinigung der Produkte dienen daher nicht nur der Rückgewinnung des teuren Edelmetalls. Unter den zahlreichen Methoden zur Abreicherung in den Reaktionsprodukten wählen die Experten von Saltigo das auch im Hinblick auf CGMP-Anforderungen optimal geeignete Verfahren aus. Neben der Adsorption des Palladiums an Aktivkohle kommen dabei zum Beispiel spezielle, hoch selektive Ionenaustauscherharze zum Einsatz, die z. B. der Geschäftsbereich Ion Exchange Resins von LANXESS herstellt.
„Ein großer Vorteil vieler Palladium-katalysierter Kupplungsreaktionen liegt darin, dass ihr Scale-up relativ problemlos möglich ist, wenn die Reaktion erst einmal den technischen Maßstab erreicht hat", erläutert Schlummer. Diese Eigenschaft ist besonders dann attraktiv, wenn im Verlauf eines Syntheseprojekts der Mengenbedarf kontinuierlich ansteigt, was im Zuge der Entwicklung, klinischen Prüfung und schließlich Vermarktung von Pharma-Wirkstoffen der Normalfall ist.
Stets werden bei Saltigo im Rahmen jeder Syntheseplanung die modernen, katalytischen Verfahren den traditionellen Synthesewegen gegenübergestellt, mit denen das Unternehmen ebenfalls bestens vertraut ist. „So können wir sicher sein, am Ende den für den Kunden optimalen Syntheseweg zu beschreiten - einen effizienten, sicheren und zuverlässigen Weg, der zugleich ökonomisch optimal ist. Palladium-katalysierte Kreuzkupplungen der diesjährigen Nobelpreisträger haben dabei unser Technologieportfolio in den letzten Jahrzehnten nachhaltig bereichert", fasst Schlummer zusammen.