Wirkungsvolle Katalyse – Katalyse als eine Technologie für die Wirkstoffsynthese.

Wirkstoffe sind Substanzen, die in geringer Dosis in einem Organismus eine spezifische Wirkung bzw. eine Reaktion hervorrufen. Wird ein Wirkstoff zu therapeutischen Zwecken am Menschen oder an Tieren angewendet, so bezeichnet man ihn als Arzneistoff. Am Anfang eines jeden innovativen Arzneimittels steht die Suche nach einem neuen Wirkstoff.

Im Gegensatz zu früheren, oft vom Zufall abhängigen Ansätzen bemüht man sich heute, in einem systematischen, mehrstufigen und iterativen Prozess neue Stoffe als Leitstrukturen zu identifizieren, die dann zu Wirkstoff-Kandidaten weiterentwickelt und optimiert werden.

Moderne Arzneimittel sind interdisziplinäre Hightech-Produkte. Stateof-the-art-Technologien sind nötig, um sie zu entwickeln: d.h. neueste chemische und biochemische Analyse- und Synthesetechnik sowie fortgeschrittenes Modelling und biochemisches Verständnis.

Wirkstoffentwicklung

Zentraler Bestandteil jedes Medikaments ist ein Wirkstoff, also ein Stoff, der im Körper die heilende oder lindernde Wirkung herbeiführt. In der Regel wird ein spezifischer Angriffspunkt (Target) im Krankheitsgeschehen gesucht, an dem ein Wirkstoff ansetzen und so den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen könnte. Die meisten bekannten Targets sind bestimmte Enzyme und Rezeptoren sowie zunehmend auch Gene.

Mit der Identifizierung eines geeigneten Targets, beginnt die Suche nach einem Wirkstoff. Diese Suche besteht auch heute noch zu Beginn in erster Line aus zahlreichen Aktivitätstests.

So werden eine Fülle grundsätzlich in Betracht kommender Substanzen daraufhin durchgetestet, ob sie am Target einen Effekt in der gewünschten Richtung erzielen („Hochdurchsatz-Screening").

Die bei einem Screening anfallenden immensen Sortier-, Portionier-, Misch- und Messarbeiten werden heute zunehmend automatisiert durchgeführt. So können bis zu 200.000 Substanztests pro Tag erreicht werden - weit mehr als ein einzelner Wissenschaftler früher in seinem gesamten Arbeitsleben! Meist zeigt jedoch nur jede zweihundertste bis tausendste Substanz tatsächlich einen signifikanten Effekt.

Wirkstoffentwickler sprechen dann von einem „Hit", einem Treffer. Nur wenige in solch einem Screening gefundenen Hits haben die Qualität, als Leitstruktur klassifiziert zu werden.

Diese werden im Folgenden in ihrer Struktur optimiert, sodass am Ende ein Molekül steht, welches eine hohe Wirkstärke, Spezifität und geeignete Moleküleigenschaften hat, die das Molekül zu einem Wirkstoffkandidaten machen. Immer weniger Projekte zur Entwicklung eines neuen Arzneimittels enden mit einer erfolgreichen Markteinführung.

Während im Jahr 1990 noch mehr als 30 neue Wirkstoffe auf den Markt kamen war es in 2007 weniger als 10.

Von 5.000 bis 10.000 Substanzen, die heute nach einem spezifischen Screening hergestellt und untersucht werden, werden im Durchschnitt knapp fünf in Phase- I-Studien am Menschen erprobt (Phase I - Erprobung mit Gesunden (Probanden), Phase II - Erprobung mit wenigen Kranken, Phase III - Erprobung mit vielen Kranken) und nur eine kommt tatsächlich später als Wirkstoff in einem neuen Medikament auf den Markt.

Katalyse als Beschleuniger?

Wer an neuen Medikamenten arbeitet, muss langfristig denken. Schließlich dauert die erfolgreiche Entwicklung im Schnitt 10 bis 12 Jahre. Realistisch arbeiten die Forscher in den Labors heute schon an Arzneimitteln und Therapien, die erst zwischen 2018 - 2020 verfügbar sein werden. Kann Katalyse - die Wissenschaft von der Beschleunigung chemischer Reaktionen - diesen Prozess beschleunigen?

Ja. Katalyse gehört zu den heutigen Schlüsseltechnologien der Chemie, mit deren Hilfe wichtige Produkte unseres täglichen Lebens mit geringeren Kosten und weniger Energieaufwand herstellen lassen. Zahlreiche Produkte unseres Alltag (wie Materialien und Kunststoffe, Vitamine, Pflanzenschutzmittel, künstliche Dünger usw.) gäbe es ohne Katalyse überhaupt nicht oder nur in deutlich schlechterer Qualität.

Erst ein spezieller Katalysator macht viele Herstellungsprozesse wirtschaftlich. Die Bedeutung der Katalyse mit all ihren Vorteilen für die Wirtschaft wird schnell klar, wenn man bedenkt, dass 80 % aller chemischen Produkte auf Katalyseverfahren basieren.

In den letzten Jahren ist die Katalyse ein interdisziplinäres Forschungsgebiet geworden, die weit über die Chemie hinaus von Bedeutung ist. Wirkstoffentwicklung ohne chemische Synthese von neuartigen Testsubstanzen oder Optimierungen an den bekannten Leitstrukturen ist unvorstellbar. Genauso ist die chemische Synthese ohne Katalyse kaum möglich.

Eine Auswahl der im Rahmen von modernen Wirkstoffsynthesen anwendbaren katalytischen Reaktionen ist in Abbildung 1 gezeigt. Bei fast jeder Optimierung von Leitstrukturen bzw. neuen Wirkstoffsynthese, kommt heute mindestens eine oder mehrere dieser Methoden zum Einsatz.

Bedeutung katalytischer Reaktionen

Am Beispiel unserer eigenen Arbeiten zur Synthese neuer biologisch aktiver Indole soll die Bedeutung katalytischer Reaktionen exemplarisch gezeigt werden.

Indole haben eine außergewöhnliche Bedeutung als Grundbausteine in Naturstoffen und bekannten Arzneimitteln. Daraus resultiert das anhaltende Interesse an der Entwicklung von verbesserten Synthesemethoden zu deren Darstellung. Aufgrund ihrer hohen Affinität zu vielen biologischen Rezeptoren gelten Indol und seine Derivate als „privilegierte pharmakologische Strukturen".

Problematisch bei der Synthese von Indolderivaten ist häufig der Aufbau des Heterocyclus. In Schema 1 ist eine neue zinkvermittelte und -katalysierte Hydroaminierung von Alkinen beschrieben, die einen einfachen und allgemeinen Zugang zu funktionalisierten Indolen ermöglicht. Wesentlich für die Wirkstoffsynthese ist die große Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen.

Die erhaltenen Indolbausteine können anschließend gezielt zu CNS-aktiven Indolwirkstoffen weiter derivatisiert werden. Über palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen kommt man so zu Liganden für 5-HT6 Rezeptoren, die eine wichtige Rolle z. B. bei Depressionen, psychischen Erkrankungen, Alzheimer Krankheit, Diabetes oder Fettleibigkeit spielen.

Ein weiteres Beispiel ist in Schema 2 dargestellt. Die gezeigten Indolylmaleinimide - synthetische Analoga von in der Natur vorkommenden Bisindolylmaleinimiden - sind für die Behandlung von bakteriellen und Viruserkrankungen, bzw. Autoimmunkrankheiten, wie Diabetes und Krebs von Interesse.

Durch metallorganische Kupplungsreaktionen - heute eines der wichtigsten Syntheseinstrumente der Wirkstoffchemie - können parallelisiert eine Vielzahl potentiell biologisch aktiver Derivate in kurzer Zeit dargestellt werden.

Zukünftige Herausforderungen

Was sind die Herausforderungen an katalytische Verfahren im Wirkstoffbereich in Zukunft?

Zum einen sind viele katalytische Reaktionen immer noch auf strukturell einfache Modellsubstrate beschränkt, so dass hier methodische Weiterentwicklungen notwendig sind, die Transformationen an „realen" Wirkstoffkandidaten erlauben.

Zum anderen sind neue „ungewöhnliche" Funktionalisierungen wie selektive CH-Aktivierungen, die biologische Aktivität in einfache Bausteine einführen, notwendig. So kann die Effizienz der von Leitstrukturmodifikationen signifikant verbessert werden.

Kontakt:
Dr. Anahit Pews-Davtyan
Dr. Annegret Tillack
Prof. Matthias Beller
Leibniz-Institut für Katalyse e.V., Rostock
Tel.: 0381/1281-113
Fax: 0381/1281-51113
matthias.beller@catalysis.de