Besonders die austenitischen Edelstahl-Serien (z. B. 304L und 316L) sind preisgünstig und infolge der hohen Rostflecken- und Korrosionsbeständigkeit bei pharma­zeutischen Anwendungen sehr beliebt. Das englische Wort für Edelstahl, „Stainless Steel“, bedeutet zwar rostfreier Stahl, doch eigentlich ist er eher rostfleckenbeständig. Diese Eigenschaft beruht auf seiner ­Fähigkeit, auf natürliche Weise eine oxidreiche passive Schicht auf der Oberfläche zu bilden.

Passivierung wird wichtig, wenn die Korrosionsbeständigkeit von Metallen verloren geht, aus denen die Produktionsausrüstung besteht. Passivierung ist ein Prozess, bei dem sich eine passive Schicht auf der Edelstahloberfläche bildet. Dieser Vorgang erfolgt auf natürliche Weise in Gegenwart von Sauerstoff, nachdem die Oberfläche von Fremdstoffen gereinigt wurde .
Die passive Schicht auf der Edelstahloberfläche wird zum primären Schutzmittel zur Verhinderung einer Korrosion. Edelstahl kann korrodieren, wenn das Chrom/Eisen-Verhältnis signifikant reduziert wurde, was zu Oxidation und der anschließenden Freisetzung von Eisenoxiden führt, die Ablagerungen auf Oberflächen bilden.

Zusammenfassung von gängigen Tests zur Bewertung der Wirksamkeit der Passivierungsbehandlung

Rouging
Rouging ist der übliche Begriff für das sichtbare Korrosionsprodukt von Edelstahl, es kann sich aus mehreren Arten von Eisenoxiden zusammensetzen; Eisen (III)-oxid ist dabei die vorherrschende Form. Rouging wird normalerweise bei Wasseraufbereitungssystemen, Prozesstanks und Pipelinesystemen vorgefunden, die routinemäßig korrosiven Lösungen ausgesetzt sind. Rouging scheint ein häufiges Problem zu sein. Aufsichtsbehörden wie die US-Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA, Food and Drug Administration) haben in mindestens einem Warnschreiben darauf hingewiesen, dass Korrosion in pharmazeutischen Direktkontakt-Systemen nicht akzeptabel ist. Der Grund dafür ist, dass Rouging auf Produktkontaktflächen eine Umgebung bilden kann, in der Prozessrückstände und Mikroben fest im Rougingbereich anhaften und daher schwieriger zu reinigen und desinfizieren sind. Rückstände und Mikroben könnten auch in den Rougingschichten vorliegen, in die Standardreiniger und Desinfektionsmittel möglicherweise nicht eindringen können.
Im Hinblick auf die mit Rougingoberflächen einhergehenden Risiken wäre es sinnvoller, wenn sich Hersteller mehr auf Behandlungen konzentrieren würden, die eine Rougingbildung verhindern. Manche Unternehmen verfolgen einen reaktiven Ansatz und warten ab, bis Rouging festgestellt wurde bzw. die Produktion beeinträchtigt hat, bevor sie Korrekturmaßnahmen ergreifen. Prozessattribute wie beispielsweise erhöhte Temperatur, extreme pH-Lösungen oder Oberflächenschäden (wie minderwertige Schweißqualität usw.) können Edelstahloberflächen korrodieren. Wenn ein Prozess oder ein Oberflächenzustand zu irgendeinem Zeitpunkt während der Nutzungsdauer der Ausrüstung bekanntermaßen zu Korrosion führt, dann sollte unbedingt eine Untersuchung durchgeführt und das Auftreten von Korrosion verhindert werden.

Im Gegensatz zur vorbeugenden Wartung, die mit dem Ziel erfolgt, die Ursache des potenziellen Problems oder der unerwünschten Situation einzudämmen, wird eine korrektive Wartung zur Behebung eines Problems oder Fehlers nach der Feststellung durchgeführt. Zum Beispiel weiß ein Bediener bei einem vorbeugenden Wartungsverfahren für Edelstahl genau, was bei den festgelegten Wartungsterminen auszuführen ist. Im Gegensatz dazu hängen die kritischen Parameter und das Gesamtverfahren im Falle einer korrektiven Wartung davon ab, was vorgefunden wurde. Bei der korrektiven Wartung ist häufig eine Beurteilung des Schweregrads des Rougingproblems erforderlich, bevor eine Behandlungsempfehlung erfolgen kann. Diese Beurteilung wird als Risikobewertung bezeichnet und umfasst eine Überprüfung der potenziellen Auswirkung auf den Patienten, das Produkt, das Personal und die Ausrüstung. Wenn sich Rouging einmal gebildet hat, kann es unbekannte Variablen in Verbindung damit geben und die Korrektur des Problems dauert dann normalerweise viel länger als eine vorbeugende Wartung. Viele Fachliteraturveröffentlichungen über Edelstahlkorrosion befassen sich mit korrektiver Wartung.

Es gibt keinen weltweit akzeptierten Test, mit dem garantiert werden kann, dass eine Edelstahloberfläche ausreichend passiviert wurde. Wenn die Edelstahlausrüstung einer Passivierungsbehandlung unterzogen wurde, sollten generell Dokumente erstellt werden, die das Passivierungsverfahren beschreiben und dabei die kritischen Parameter hervorheben. Eine Testmatrix wurde als Leitfaden für die Annahmekriterien vorgeschlagen, um bestätigen zu können, dass eine Oberfläche passiviert ist [3]. Im Allgemeinen sieht der Gesamtumfang dieser Testmethoden vor, entweder zu verifizieren, dass die Oberfläche durch die Entfernung von Fremdstoffen passiviert wurde (z. B. freies Eisen oder hydrophobe Beläge) oder durch direkte Messung der Qualität der passiven Schicht. Tabelle 1 fasst die Vorteile und Nachteile der gebräuchlichen Passivierungs-Testmethoden zusammen [2-3]. Repräsentative Prüfstücke aus ähnlichem Material und mit ähnlicher Oberflächenbearbeitung wie die Produktionsausrüstung können zur Validierung eines Passivierungsprotokolls herangezogen werden.
Passivierungsbehandlungen sind sehr vom Chromgehalt, der Oberflächenbearbeitung und den maschinellen Bearbeitkeitsmerkmalen der Güteklassen in jeder Edelstahlart abhängig. Die chemische Behandlung sollte zur Wiederherstellung der inerten Oxidschicht beitragen, indem eine konsistente, sich im Vergleich zur natürlich entstehenden Schicht schneller ausbildende passive Schicht erzeugt wird. Passivierungsbehandlungen, bei denen Zitronensäuremischungen und Phosphorsäure eingesetzt werden, sind bei einer großen Anzahl von Edelstahlarten höchst wirksam. Die herkömmlichen Passivierungsmethoden mit Salpetersäure sowie sonstige Methoden sind in der Tabelle zusammengefasst. Die letztendliche Auswahl der Passivierungschemie und -methode hängt von den vom Endverwender auferlegten Annahmekriterien sowie von den unternehmensweiten, lokalen und nationalen abfallrechtlichen Bestimmungen ab. Normalerweise kann ein Passivierungsprozess Folgendes umfassen:

• Alkalische Reinigung (entweder Einzeldurchlauf oder rückgeführt) zur Entfernung aller Kontamina­tionsstoffe, Öle, Fremdmaterialien usw.
• Spülung mit Wasser
• Säurebehandlung (entweder Einzeldurchlauf, rückgeführt oder eingetaucht) zur Auflösung von freiem Eisen und Sulfiden und zur Beschleunigung der Oxidschichtbildung
• Spülungen mit Wasser
• Trocknung
• Sichtprüfung und Tests, wie angemessen

Häufig bei Passivierungsbehandlungen von Edelstahl verwendete Säuremittel

Labortestmodell und Verifizierung der Testbedingungen

Der Labortest war bei der Festlegung der kritischen Reinigungsparameter zur Passivierung von Edelstahloberflächen erfolgreich. Ein mit Phosphor-/Zitronensäure formuliertes Reinigungsmittel und ein mit Zitronen-/Oxalsäure formuliertes Reinigungsmittel wurden zur Behandlung von 316L-Edelstahlprüfstücken bei den Experimenten zur Beurteilung der passiven Schicht eingesetzt.
Das folgende Verfahren wurde für das Experiment eingesetzt:

• 316L-Edelstahlprüfstücke (2,54 cm x 7,62 cm
• (1” x 3”)) wurden in einer Laborspülmaschine gereinigt.
• Gereinigte Prüfstücke wurden 30 Sekunden lang mit konzentrierter HCl behandelt, um die passive Schicht zu entfernen.
• Alle Prüfstücke wurden mit einer Elektro-Stift-Methode getestet, um zu gewährleisten, dass alle Prüfstücke nicht passiv waren.
• Prüfstücke wurden mit WFI bei Umgebungstemperatur abgespült und daraufhin verschiedenen Reinigungsmitteln, Konzentrationen, Zeiten und Temperaturen ausgesetzt.
• Nach der Exposition wurden die Prüfstücke mit DI-Wasser gespült und 60 Minuten lang zum Trocknen liegen gelassen.
• Prüfstücke wurden mit einer Elektro-Stift-Methode getestet, um festzustellen, ob die Behandlungen zu einem passiven Zustand führten.
• Die Elektro-Stift-Methode gibt einen passiven Bereich von (-200 mv) bis (-400 mv) an und registriert auch den Bestanden-Status und Nicht-Bestanden-Status mit einer grünen bzw. roten Anzeigeleuchte.
• Abschließende Bestätigungstests wurden mit Kupfersulfat- und Salznebelschrank-Methoden durchgeführt.
• Siehe Abb. 1 für Bilder von Tests mit Kupfersulfat, Elektro-Stift und Salznebelschrank.
• Die getesteten Parameter sind: Reiniger (mit Phosphor-/Zitronensäure formuliertes Reinigungsmittel oder mit Zitronen-/Oxalsäure formuliertes Reinigungsmittel); Konzentration (5, 7, 8, 10 und 15 Vol.- %); Temperatur (45, 60, 70 und 80 °C); und Zeit (20, 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten).
• Zu den Tests zur Verifizierung der passiven Schicht auf Edelstahlprüfstücken gehörten Methoden mit Elektro-Stift, Kupfersulfat und Salznebelschrank.

Elektro-Stift-Kits, Elektro-Stift-Hand­geräts und automatisierten Salznebelschranks.

Es wurde nachgewiesen, dass die Prüfstücke unter den folgenden Parametern passiviert wurden:
Mit 8 Vol.-% Phosphor-/Zitronensäure formuliertes Reinigungsmittel bei 80 °C für 120 Minuten;
Mit 10 Vol.-% Phosphor-/Zitronensäure formuliertes Reinigungsmittel bei 70 °C für 30 Minuten;
Mit 10 Vol.-% Phosphor-/Zitronensäure formuliertes Reinigungsmittel bei 60 °C für 60 Minuten;
Mit 10 Vol.-% Phosphor-/Zitronensäure formuliertes Reinigungsmittel bei 80 °C für 30 Minuten;
Mit 10 Vol.-% Zitronen-/Oxalsäure formuliertes ­Reinigungsmittel bei 70 °C für 30 Minuten;
Mit 10 Vol.-% Zitronen-/Oxalsäure formuliertes ­Reinigungsmittel bei 80 °C für 20 Minuten;
Mit 15 Vol.-% Zitronen-/Oxalsäure formuliertes ­Reinigungsmittel bei 60 °C für 120 Minuten;

Risikobewertung
Bei der Bewertung des Korrosions- oder Rougingrisikos für die Qualität des/der nächsten Produkts oder Charge sollten die folgenden, in Tab. 3 zusammengefassten Fragen gestellt werden.

Fallstudie 1:
Ein großer Biotech-Hersteller hat konsistent Rouging in bestimmten 316L-Edelstahl-Tanks zur Puffervorbereitung und -lagerung beobachtet. Basierend auf den Löslichkeitsprofilen der Pufferkomponenten sollte destilliertes Wasser die Pufferrückstände wirksam entfernen.
Das persistente Rouging hat die Nutzung der Ausrüstung jedoch beeinträchtigt. Nach einer Sichtprüfung der Tanks war es notwendig, einen dritten Dienstleister zu beauftragen, der sich auf Edelstahlreinigung und -wartung spezialisiert. Dieser Prozess hatte erhöhte Wartungskosten und eine reduzierte Produktionszeit aufgrund der Ausfallzeit für die Ausrüstung zur Folge.
Der Hersteller hat seine Reinigungs- und Wartungsverfahren untersucht, um ein wissenschaftliches, risikobasiertes Konzept für die vorbeugende Wartung von Ausrüstungsteilen zu entwickeln.

Die Zielsetzungen der Untersuchung sind Folgende:

• Reinigung der Pufferrückstände bestätigen
• Expositionszustand bestätigen, der sich infolge des Verlusts der passiven Schicht ergab
• Passivierungsbehandlung bestätigen, welche die Oberfläche gegen die Pufferexposition schützt

Der Test von Zustand 1 erfolgte durch Auftragen von 1 ml Puffer auf ein vorgereinigtes 304-Edelstahlprüfstück mit einer 2B-Oberflächenbearbeitung. Das behandelte Prüfstück wurde bei Umgebungstemperatur getrocknet und zwar für eine vorab festgelegte Haltezeit im verschmutzten Zustand. Das Prüfstück wurde dann 5 Minuten lang mit entionisiertem Wasser mit 65 °C oder 80 °C gereinigt. Das Prüfstück wurde als gereinigt bestätigt, wenn es die Kriterien optisch sauber, bestandener Benetzungstest und keine Gewichtsänderung erfüllte (gravimetrische Prüfung). Die Tests von Zustand 2 und 3 wurden wie oben angegeben durchgeführt und hatten die folgenden Ergebnisse:
Entionisiertes Wasser erwies sich bei der Reinigung der Oberflächen mit getrocknetem Puffer A (60 mM Natriumphosphat, 2 M Chlorid, pH 5,6) nach 5 Minuten mit entweder 65 °C oder 80 °C als wirksam.
Mit Puffer A beschichtete Prüfstücke, die über Nacht getrocknet wurden, ergaben eine nicht-passive Oberfläche. Konzentrationen von 10 –15 Vol.-% mit Zitronen-/Oxalsäure formuliertem Reinigungsmittel, mit einer Dauer von 20 – 60 Minuten bei 80 °C oder mit einer Dauer von 40 – 60 Minuten bei 65 °C, erwiesen sich bei der Passivierung der dem Puffer ausgesetzten Oberflächen als wirksam und behielten für eine Pufferexposition von mindestens 24 Stunden einen passiven Zustand bei.
Die Oberflächen behielten ihren passiven Zustand bei den folgenden Pufferexpositionszeiten bei:

• Bis zu 48 Stunden nach der Passivierung mit 10 Vol.-% mit Zitronen-/Oxalsäure formuliertem Reinigungsmittel bei 65 °C für 40 Minuten.
• Bis zu 72 Stunden nach der Passivierung mit 15 Vol.-% mit Zitronen-/Oxalsäure formuliertem Reinigungsmittel bei 65 °C für 60 Minuten.
• Bis zu 24 Stunden nach der Passivierung mit 10 Vol.-% mit Zitronen-/Oxalsäure formuliertem Reinigungsmittel bei 80 °C für 20 Minuten.

Es wurden zusätzliche Tests mit 1 M Chlorid­pufferlösung und einer erhöhten Konzentration und Dauer der Passivierungsbehandlung mit einem mit Zitronen-/Oxalsäure formulierten Reinigungsmittel durchgeführt, um die Lagerzeit mit feuchtem Puffer zu verlängern. Es wurden die folgenden Bedingungen bewertet.

• Eine von 2 M auf 1 M reduzierte Chloridkonzentration in der Zubereitungslösung für Puffer A.
• Beurteilung des Passivierungszustands mit 15 Vol.-% mit Zitronen-/Oxalsäure formuliertem Reinigungsmittel bei 80 °C für 60 oder 90 Minuten vor der Pufferexposition.
• Verlängerung der Pufferhaltezeit auf über 72 Stunden nach dem Passivierungszustand.

Die Reduktion der Chloridkonzentration in Puffer A von 2 M auf 1 M Chlorid sowie die Erhöhung der Expositionsdauer gegenüber 15 Vol.-% mit Zitronen-/Oxalsäure formuliertem Reinigungsmittel von 60 auf 90 Minuten hat die Pufferexpositionsdauer bei Lagerbedingungen von 96 auf 120 Std.
verlängert.

Wasser hat sich bei der Reinigung von Puffer A mit 2 M oder 1 M Chlorid als wirksam erwiesen. Die Haltezeit im verschmutzten Zustand sowie die Lagerzeit der Lösungen können sich jedoch auf die passiven Eigenschaften der Edelstahloberflächen auswirken, wenn diese mit Elektro-Stift-Test und zyklischer Polarisierung beurteilt werden (nicht berichtet). Die Passivierungszustände (Zeit, Temperatur und Konzentration) nach Behandlung mit Zitronen-/Oxalsäure-Reinigungsmittel können sich auf die passive Schicht und die Dauer der Pufferlagerzeit auswirken. Eine Passivierungsbehandlung mit einer mindestens 5 Vol.-% mit Zitronen-/Oxalsäure formulierten Mischung bei 80 °C für 90 Minuten ergab eine passive Oberfläche, wenn diese mit dem Elektro-Stift, zyklischer Polarisierung und XPS/ESCA beurteilt wurde. Die Passivierung des Edelstahlprüfstücks mit 15 Vol.-%
Zitronen-/Oxalsäure-Reinigungsmittel konnte eine passive Oberfläche bei Beurteilung mit dem Elektro-Stift-Test für über 96 Stunden bei Exposition gegenüber einem 1 M Chloridpuffer aufrechterhalten. Diese Informationen ermöglichten es dem Hersteller, Timer an bestimmten Pufferlagerungs- und Produkthaltetanks anzubringen, um die Bediener zu informieren, wenn ein Passivierungszyklus erforderlich ist.

Fallstudie II:
Die zweite Fallstudie ist mit der ersten, oben angegebenen Fallstudie vergleichbar. Ein multinationaler Hersteller von Plasmafraktionierungsprodukten hat Graufleckigkeit und Rouging in bestimmten 316L-Edelstahltanks zur Puffervorbereitung beobachtet. Die Puffer enthielten 0,1 M Natriumchlorid, 0,15 M Natriumchlorid, 1 M Natriumchlorid, 3 M Natriumchlorid, 20 mM Natriumazetat, 2,1 M NaCAP, pH 5 Azetat, 1 M Essigsäure und 1 M Essigsäure mit 1 M Natriumchlorid.
Die Zielsetzungen der Untersuchung sind Folgende:

• Reinigung der Pufferrückstände bestätigen.
• Expositionszustand bestätigen, der sich infolge des Verlusts der passiven Schicht ergab.
• Passivierungsbehandlung bestätigen, welche die Oberfläche gegen die Pufferexposition schützt.

Die Tests von Zustand 1 bis 3 wurden wie oben angegeben durchgeführt und hatten die folgenden Ergebnisse:
Alle Pufferlösungen, die auf einem 304-Edelstahlprüfstück mit einer 2B-Oberflächenbearbeitung luftgetrocknet waren, konnten mithilfe von entionisiertem Wasser innerhalb von 5 Minuten bei Umgebungstemperatur in einem durch leichtes Rühren gemischten Eintauchbad wirksam gereinigt werden.
pH 5 Azetat und 1 M Essigsäure mit 1 M Na­triumchlorid-Puffer bewirkten nach 72 bis 96 Stunden eine Beeinträchtigung der passiven Schicht der passivierten 316L-Edelstahlprüfstücke, wie anhand des Elektro-Stift-Tests nachgewiesen und mithilfe von Kupfersulfat- und Salznebelschrank-Tests bestätigt wurde.
Gewaschene und gespülte 316L-Edelstahlprüfstücke, die mit einem mit Phosphor-/Zitronensäure formulierten 10 Vol.-% Reinigungsmittel bei 80 °C 40 Minuten lang passiviert wurden, wurden dann mit Wasser gespült und vor den Tests bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde an der Luft getrocknet. Die Prüfstücke wurden pH 5 Azetat oder 1 M Essigsäure mit 1 M Natriumchloridpuffer ausgesetzt und die Prüfstücke wurden alle 3 bis 4 Tage aus dem Puffer genommen, mit Wasser gespült und mit einem niedrig-konzen­trierten Phosphor-/Zitronensäure-Reinigungsmittel (0,5 Vol.-%, 80 °C für 10 Minuten) gewaschen. Die Oberflächen blieben während des gesamten 31-tägigen Testzeitraums passiv.
Wasser erwies sich bei der Reinigung der beurteilten Puffer als wirksam. Die Haltezeit im verschmutzten Zustand mit 1 M Essigsäure mit 1 M Natriumchlorid sowie die Lagerzeit der Lösungen können sich jedoch auf die passiven Eigenschaften der Edelstahloberflächen auswirken, wenn diese mit dem Elektro-Stift-, Kupfersulfat- und Salznebeltest beurteilt werden. Eine säurehaltige Waschbehandlung mit einem mit Phosphor-/Zi­tronensäure formulierten Reinigungsmittel mit mindestens 0,5 Vol.-% alle 3 bis 4 Tage bei 80 °C für 10 Minuten ergab eine passive Oberfläche über einen Zeitraum von 31 Tagen, während die nicht mit Säure gewaschenen Kontrollen nach rund 72 Stunden versagten.

Schlussfolgerungen
Das bevorzugte Material für die meisten wiederverwendbaren Gefäße und Ausrüstungsteile in GMP-Produktionsanlagen ist 316L-Edelstahl. Das Oberflächenmaterial sollte aufgrund seiner Anwendung gewählt und in der Anwendervorgabenliste definiert werden. Manchmal wird diese technische Prüfung übersehen, Produktionsbedingungen werden geändert oder neue Produkte hinzugefügt. Kompatibilitätsprobleme mit dem Trägermaterial, wie bspw.Korrosion und Rouging, können sich direkt auf die Sichtprüfung, Reinigung, Desinfektion, Partikelfreisetzung, Materialintegrität und möglicherweise auf die Personalsicherheit auswirken. Falls es nach Prüfung der Gefäße und Ausrüstungsteile wiederholt zu Kompatibilitätsproblemen beim Trägermaterial kommt, dann sollte eine Qualitätsrisikobewertung durchgeführt werden und es sollten anhand von Versuchsmodellen (wie bspw. den in diesem Dokument präsentierten) Daten erhoben wurden. Das Verständnis der Grundursache des Korrosionsproblems und die Eindämmung oder Beseitigung des Problems durch eine wirksame vorbeugende Wartung reduziert außerplanmäßige Korrekturmaßnahmen, Produktionsverzögerungen und unerwünschte Auswirkungen auf die Produktqualität oder auf Patienten.