Eine Fallstudie zur aseptischen ­Abfüllung von Folienbeuteln mit ­sterilen, pulverförmigen Zytostatika.

Die vorhandenen, sehr engen Umgebungs- und Sicherheitsbedingung im Aufstellraum, als auch die Anforderungen an die Qualität aber auch der Schutz des Bedieners schränken das Design zu Projektstart stark ein und setzen die Anlage in ihrer Ausführung in die Königsklasse. Die sterilen, pulverförmigen Zytostatika werden im Isolator offen verarbeitet wodurch als erstes Schutzziel des Isolators die Sterilität des Endproduktes und als zweites, gleichrangiges Schutzziel die Sicherheit der Bediener gewährleistet sein muss. Als Umgebungsbedingung steht ein Reinraum Klasse D (ISO 8) zur Verfügung, im Containment wird Klasse A (ISO 5) eingehalten. In der Umgebung darf ein Grenzwert von OEL 0.1 µg/m3 Luft der Zytostatika nicht überschritten werden. Der Isolator muss demnach hinreichend dicht sein und wird, zum Schutz des Produktes im Überdruck zur Umgebung betrieben. Die Leck Luft Rate beträgt maximal 1 % des Isolator Volumens pro Stunde. Die pulverförmigen Stoffe müssen in einer Umgebung mit Ex-Anforderungen ATEX Zone 22 T3 verarbeitet werden. Die Umgebungsbedingungen um den Isolator fordern ATEX Zone 2 T4.

Der Produktionsprozess
Die Ausgangsstoffe, API und Hilfsstoffe werden steril über den frontseitigen RTP Port in den Isolator eingebracht und verwogen. Am rückseitigen RTP ist der spezielle Mischbehälter angedockt, in welchen die verwogenen Stoffen eingebracht und mit N2 überlagert werden. Im Anschluss wird der Mischbehälter abgedockt und mithilfe des speziellen Transportwagens zum Mischer gefahren. Nach Rückkehr des Mischbehälters wird er auf die Arbeitsplattform gehoben und am RTP (Rapid Transfer Port) in der Isolatordecke angedockt. Innerhalb des Isolators wird das Transferrohr mit dem geöffneten RTP und der Abfüllstrecke verbunden. Die Abfüllstrecke besteht u.  a. aus einem Sieb, einer Dosiereinheit, einem auf Wägezellen aufgehängten Endloslinersystem und einer Abschweissvorrichtung. Die verschweissten und gelabelten Beutel werden wiederum über den frontseitigen RTP ausgeschleust.

Der Isolator
Edelstahl 316L als dicht geschweisste Konstruktion bildet die Arbeitskammer. Als Unterbau und Aussenverkleidung wird Edelstahl 304 eingesetzt. Die Rauigkeit in der Arbeitskammer beträgt ≤ Ra 0.8 µm. Die Rauigkeit der Aussenverkleidung beträgt 1.2 µm, alle Oberflächen sind ungerichtet geschliffen. Alle Ecken in der Arbeitskammer sind als Kugelecken ausgebildet, die Kanten weisen einen Radius von mind. 15 mm auf. Dies ermöglicht eine rückstandsfreie Reinigung der produktberührenden Flächen, die mit Swab Tests überprüft werden kann.
Ein Glaspanel aus 12 mm Sicherheitsglas, das mit einer Druckluftdichtung in den Stahlbau der Kammer gedichtet ist, erlaubt die ungehinderte Sicht in die Arbeitskammer. Im Glaspanel befinden sich die Handschuheingriffe über die der Arbeitsprozess ausgeführt wird. Die Handschuheingriffe bestehen aus einem totraumfreien, ableitfähigen Schulterring und einteiligen Arbeitshandschuhen aus CSM. Alle verwendeten Materialien sind kompatibel mit der integrierten H₂O₂ Dekontamination.
Zur Erreichung minimaler Aufstellmasse im Raum und die Integration des vertikalen Abfüllstrecke wird die Luft gerichtet horizontal geführt. Die Zuluft wird im Technikgeschoss aufbereitet, die Temperatur und Feuchte sind prozessbedingt vom Bediener einstellbar von 21 °C bis 26 °C mit einer Toleranz von ±1 °C. Die Luftfeuchte ist im Bereich von 10 bis 60 % rF mit einer Toleranz von 5 % einstellbar. Der Betriebsdruck im Isolator liegt bei +50 Pa ±10 Pa als Alarmgrenzwert und einer Regelgenauigkeit von ±2 Pa im Ruhezustand der Anlage.
Die Zuluft wird über eine Rohrleitung in die Zuluft Kammer des Isolators geleitet, von wo sie über 10 FiPa Filterpatronen (HEPA H13) in die Arbeitskammer gelangt. Eine gleichmässige Verteilung des Luftstroms in der Kammer erreicht man mit Hilfe eines flächig eingebauten Verteilers. Die Fortluft aus der Kammer ist wiederum über 10 FiPa Filter. FiPa Filterpatronen sind sicher wechselbare HEPA Filter, die aktive oder toxische Stäube aus der Luft filtern und in einer verschliessbaren Kammer zurückhalten. Ein Teil der Fortluft wird im Technikgeschoss als Umluft wieder in den Isolator zurückgegeben ein weiterer Teil über ein gasdichtes Rohrsystem ins Freie geführt.

Das Transfersystem (RTP)
Als Transfersysteme für das Ein- und Ausschleusen von Wirk- und Hilfsstoffen, Produkt, Werkzeug etc. sind drei RTP Systeme installiert. Eines an der Vorderseite des Isolators zum Einschleusen der Wirk- und Hilfsstoffe, ein weiteres an der Rückseite des Isolators zum Befüllen des Mischbehälters und ein drittes in der Decke der Kammer. Dieses RTP System verriegelt und öffnet sich vollautomatisch und erleichtert die Arbeitsschritte in der Höhe wesentlich.

Reinigung und Dekontamination
Zur Reinigung des Isolators nach dem Produktionsprozess können sämtliche FiPa Filterpatronen von aussen verschlossen werden und ermöglichen ein sichere Reinigung des Containments. Als Reinigungsflüssigkeit wird WFI eingesetzt. Über ein totraum freies Bodensitzventil entleert sich das Reinigungswasser in den Ablauf. Nach erfolgter Reinigung können die FiPa Filterpatronen wieder geöffnet oder bei Produktwechsel safe-change gewechselt werden. Nach der Trocknung mit dem Entfeuchter ist der Isolator bereit für die Dekontamination mit Wasserstoffperoxid.
Die Dekontamination der Anlage erfolgt mit dampfförmigem H₂O₂. Der Dampf wird aus 35%igem, flüssigem H₂O₂ in einem Verdampfer im Technikgeschoss generiert und über die Zuluft Leitung in die Zuluft Zone des Isolators geführt. Die Positionierung des Verdampfers erfolgte im Technikgeschoss aus Gründen der Ex-Anforderungen ATEX Z1 T4 im Aufstellraum. Über 10 FiPa Filterpatronen gelangt der H₂O₂ Dampf in die Arbeitskammer des Isolators. Dort werden alle Oberflächen und die in Tyvek Säcken befindlichen, autoklavierten Einbauteile mit einem SAL von 10-10 dekontaminiert. Die Dekontaminationszeit einschliesslich Lecktest und Entgasung beträgt 3.5 h. Danach findet man im Isolator weniger als 1 ppm H₂O₂ und kann die aseptische Produktion beginnen. Der Dekontaminationszyklus wurde mit Geobazillus stearothermophilus mit 106 Sporen pro Träger auf Edelstahl qualifiziert.

Fazit
In der vorgelegten Fallstudie wird ein Containment System vorgestellt, das sowohl den Schutz des Produktes vor mikrobiologischer Kontamination als auch den Schutz des Bedieners vor unerwünschten Auswirkungen des Produktes umfasst. Der Isolator gewährleistet bei ordnungsgemässem Gebrauch eine vollständige, physische Trennung vom Arbeitsprozess und Bediener. Grosses Augenmerk wurde auf die sichere Reinigung und das schnelle Turnaround gelegt.