Das Paul-Ehrlich-Institut ist das deutsche Bundesinstitut für Impfstoffe und Biomedizin. Klaus Cichutek ist seit 2010 Präsident der Forschungseinrichtung und der medizinischen Aufsichtsbehörde. Er ist promovierter Biochemiker, außerordentlicher Professor für Biochemie an der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität in Frankfurt und Mitglied zahlreicher wissenschaftlicher und medizinischer Gremien. Wir fragten Klaus Cichutek nach der Vision und dem Ziel, einen universellen Grippeimpfstoff zu entwickeln.

Herr Professor Cichutek, viele Impfstoffe werden immer noch mithilfe von Hühnereiern entwickelt. Ist dieser Prozess noch zeitgemäß?
Klaus Cichutek: Die Herstellung von Impfstoffen unter Nutzung von Hühnereiern bzw. Hühnerfibroblasten ist ein etabliertes und bewährtes Verfahren, z.B. bei saisonalen Influenza-Impfstoffen. Nicht jedes Virus lässt sich in jedem Zellkultursystem vermehren und die qualitätsgesicherte, im Detail festgelegte Herstellungsweise ist ein wichtiger Teilbereich der Impfstoffzulassung. Daher wäre es nicht zielführend, die Herstellung von Impfstoffen, die wirksam, qualitativ hochwertig und sicher in der Anwendung sind, zu modifizieren. Im Fall der Influenzaviren gibt es inzwischen auch einen Zellkulturimpfstoff. Dieser stellt jedoch eine Neuentwicklung mit eigener Zulassung dar, keine Umstellung.

Bei den meisten etablierten Virusimpfstoffen wird auf andere Zellkultursysteme gesetzt, wie humane diploide Zellen oder tierische Zellkulturen. Daneben gibt es neue Ansätze – so genannte Impfstoffplattformen – auf Basis von Erbmaterial (RNA-Impfstoffe, DNA-Impfstoffe) oder Konzepte auf Basis von Genfähren bzw. Impfviren (Vektor-Impfstoffe) wie dem modifizierten Vaccinia-Ankara-Virus (MVA) oder dem Masern-Impfvirus, mit denen gezielt das Erbmaterial relevanter ungefährlicher Viruseiweiße verimpft wird. Mit allen drei Plattformen (DNA-, RNA- und Vektorimpfstoffen) arbeiten auch die aktuell am weitesten fortgeschrittenen Entwicklungen gegen SARS-CoV-2.

Was sind die aktuellen großen Herausforderungen bei der Entwicklung neuer Impfstoffe?
K. Cichutek: Bei der Impfstoffentwicklung gegen durch Viren verursachte Infektionskrankheiten müssen einige wichtige Voraussetzungen erfüllt sein. Zunächst müssen Antigenstrukturen - üblicherweise Oberflächeneiweiße des Erregers - identifiziert werden, die nach Impfung zum Aufbau einer schützenden Immunantwort führen. Sie sollen im Verlauf einer Epidemie so konserviert erhalten bleiben, dass Veränderungen der Erregeroberfläche, wie sie beispielsweise bei Influenzaviren ständig auftreten, nicht zum Verlust der Wirksamkeit des Impfstoffs führen.

Vor der ersten klinischen Prüfung wird im Allgemeinen in präklinischen Untersuchungen am Tier ermittelt, ob das oder die gewählten Antigene bzw. die Erbinformation dieser Antigene eine spezifische Immunantwort vermitteln (Immunogenität). Das bedeutet, sie müssen nicht nur generell die Antikörperbildung, sondern auch eine anhaltende Schutzwirkung durch die Bildung sogenannter neutralisierender Antikörper auslösen. Neutralisierende Antikörper verhindern die Virusvermehrung im Körper, indem sie den Eintritt neuer Viren in weitere Körperzellen verhindern. Um eine echte Schutzwirkung und die Bildung dieser neutralisierenden Antikörper zu induzieren, sind bei inaktivierten Impfstoffen – auch Totimpfstoffe genannt – und bei Impfstoffen aus aufgereinigten oder gentechnisch hergestellten einzelnen, sogenannten rekombinanten Erregerbestandteilen die Zugabe von Wirkverstärkern notwendig. Das gilt beispielsweise für Impfstoffe gegen virusbedingte Krankheiten wie Influenza, Frühsommer-Meningoenzphalitis (FSME) und Japanische Enzephalitis. Abgeschwächte Lebendimpfstoffe, wie die gegen Masern, Mumps und Röteln, benötigen keine Wirkverstärker.

Die Herstellung muss unter Bedingungen der „Guten Herstellungspraxis“ (Good Manufacturing Practice, GMP) konsistent zu einem identischen Impfstoff führen und idealerweise schnell und kostengünstig erfolgen.

Wie bei allen Impfstoffentwicklungen müssen gute Verträglichkeit und die Möglichkeit der Anwendung bei durch die Infektionskrankheit besonders gefährdete Personengruppen gewährleistet sein. Idealerweise sollte die Schutzwirkung zudem über viele Jahre anhalten.

Welche Krankheiten stellen die Impfstoffentwickler vor besondere Herausforderungen?
K. Cichutek: Im Hinblick auf die Entwicklung eines Impfstoffs gegen SARS-CoV-2 hat sich, ausgehend von den Erfahrungen in der Entwicklung gegen das MERS-Coronavirus, gezeigt, dass hier weder inaktivierte Impfstoffe mit Wirkverstärker noch abgeschwächte Lebendimpfstoffe die Impfstofftypen der Wahl sein werden.

Bis heute wenig erfolgreich sind Versuche, Impfstoffe beispielsweise gegen das Humane Immundefizienzvirus HIV, das Hepatitis C-Virus (HCV) oder auch gegen neuartige Erreger wie Zikaviren und das West-Nil-Virus zu entwickeln. Gleiches gilt für einen universellen Influenza-Impfstoff.

Erste Erfolge mit den neuen Impfstoffplattformen konnten für Dengue und Ebola erzielt werden. Diese Impfstoffe stehen aber nach wie vor unter besonderer Beobachtung, weil es noch offene Fragen gibt.

Sie haben den universellen Influenza-Wirkstoff angesprochen. Wie weit ist hier die Entwicklung?
K. Cichutek: Die Entwicklung eines universellen Grippeimpfstoffs ist eindeutig ein strategisches Ziel, auch der WHO. Erste Ansätze sind im Stadium der präklinischen Prüfungen, mindestens zwei Ansätze befinden sich in den ersten Phasen klinischer Prüfungen. Allerdings gibt es nach wie vor keinen Ansatz, der sowohl einen sehr langandauernden Schutz wie auch gegen „alle“ möglichen Varianten bzw. Stämme des Influenzavirus zu gewährleisten scheint. Alle bisherigen Ansätze können nur eines von beiden Problemen lösen – was aber auch ein erster wichtiger Schritt wäre. In dieser Frage ist also vorsichtiger Optimismus erlaubt.