Palladium (Pd)-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen haben sich zu einem wichtigen Eckpfeiler der modernen organischen Synthesechemie entwickelt. Eine Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen, Naturstoffen und anderen komplexen organischen Molekülen wurde so rationell zugänglich. Dies würdigt der diesjährige Chemie-Nobelpreis an den US-Amerikaner Richard F. Heck und die beiden Japaner Ei-ichi Negishi und Akira Suzuki. Dem Forschungslabor sind diese Reaktionen allerdings längst entwachsen. Bei Saltigo gehören katalysierte Kreuzkupplungen inzwischen zum fest etablierten Technologieportfolio.

Standard-Repertoire
Insbesondere Kreuzkupplungen vom Heck- und Suzuki-Typ gehören schon seit vielen Jahren zum Standard-Repertoire. Starken Auftrieb bekamen die Heck-Reaktion und andere Kreuzkupplungen in den letzten Jahren, als neuartige Katalysatorsysteme es erlaubten, auch preiswerte und leicht erhältliche Arylchloride oder Phenolderivate unter relativ milden Bedingungen als Reaktionspartner einzusetzen.
Ebenfalls bewährt hat sich die Heck-Kupplung von Aryldiazoniumsalzen mit ungesättigten Carbonylverbindungen. Sie stellt z.B. einen Schlüsselschritt in der mehrstufigen Synthese von Indanonen dar. Diese Reaktion zeichnet sich dadurch aus, dass sie keine halogenhaltigen Ausgangsprodukte erfordert, sondern vielmehr die einfach und rationell in zwei Schritten aus Nitroaromaten zugänglichen Diazoniumsalze.

Optimierungsarbeiten
In jedem Jahr gibt es Dutzende von Kundenanfragen nach katalytischen Kreuzkupplungen, und die Tendenz ist weiter steigend. Allerdings ist oft einige Optimierungsarbeit zu leisten, bevor diese Reaktionen auch im industriellen Maßstab bezüglich Selektivität und Ausbeute den Erwartungen entsprechen. Katalytische Prozesse stellen zunächst ganz grundsätzlich hohe Anforderungen an die Reinheit der eingesetzten Roh- und Hilfsstoffe, etwa auch der Lösemittel. Zudem erfordern viele Katalysatorsysteme bzw. die darin verwendeten Liganden aufgrund ihrer Sauerstoffempfindlichkeit eine besondere Handhabung, die im technischen Maßstab nicht trivial ist. So gehört das Arbeiten unter Schutzgas oder die Katalysatorherstellung in einer Handschuhbox inzwischen zur Betriebsroutine. Schließlich birgt auch die verfahrenstechnische Umsetzung der Kupplungen Herausforderungen, etwa dann, wenn eine gleichmäßige Durchmischung heterogener Reaktionssysteme sichergestellt werden muss.
Eine ganz wesentliche Voraussetzung für einen erfolgreichen industriellen Einsatz der Kreuzkupplungen ist die Optimierung der Katalysatorsysteme, speziell der darin verwendeten Liganden. So lassen sich z.B. unerwünschte Kupplungsreaktionen zwischen gleichartigen Reaktionspartnern, sog. Homokupplungen, weitgehend zu Gunsten der Kreuzkupplung zurückdrängen. Bei der Katalysatorentwicklung kann das Unternehmen auf langjährige Erfahrung mit homogenkatalytischen Prozessen aufbauen. Besonders die in den katalytischen C-N-Kupplungen vom Buchwald-Hartwig-Typ verwendeten und bei Saltigo eingehend untersuchten Phosphanliganden eignen sich auch für Suzuki-Reaktionen zur C-C-Verknüpfung.

Rückwärtsintegration
Viele der in diesen Suzuki-Reaktionen benötigten Boronsäuren werden selbst aus Vorprodukten hergestellt, die dem bei Lanxess seit Jahrzehnten erfolgreich betriebenen Aromatenverbund entstammen. Höhere Flexibilität bei der Realisierung entsprechender Synthesen und auch ökonomische Vorteile sind die Folge dieser effizienten Rückwärtsintegration.

Aufarbeitung und Reinigung
Auch wenn der Übergangsmetall-katalysierte Reaktionsschritt erfolgreich war, gilt es in industriellen Synthesen weitere Anforderungen zu erfüllen, gerade bei der Produktion von Pharmawirkstoffen. So schreiben etwa nationale und internationale Richtlinien für Arzneimittelsicherheit vor, dass Zwischenprodukte und Wirkstoffe höchstens wenige ppm an Pd enthalten dürfen. Die Maßnahmen zur Abtrennung des Pd im Zuge der Aufarbeitung und Reinigung der Produkte dienen daher nicht nur der Rückgewinnung des teuren Edelmetalls. Unter den zahlreichen Methoden zur Abreicherung in den Reaktionsprodukten wählen die Experten das auch im Hinblick auf cGMP-Anforderungen optimal geeignete Verfahren aus. Neben der Adsorption des Pd an Aktivkohle kommen dabei z.B. spezielle, hoch selektive Ionenaustauscherharze zum Einsatz.

Problemloses Scale-up
Ein großer Vorteil vieler Pd-katalysierter Kupplungsreaktionen liegt darin, dass ihr Scale-up relativ problemlos möglich ist, wenn die Reaktion erst einmal den technischen Maßstab erreicht hat. Diese Eigenschaft ist besonders dann attraktiv, wenn im Verlauf eines Syntheseprojekts der Mengenbedarf kontinuierlich ansteigt, was im Zuge der Entwicklung, klinischen Prüfung und schließlich Vermarktung von Pharmawirkstoffen der Normalfall ist.