Für die Hersteller pharmazeutischer Produkte ist die Ausführung einer Anlagenqualifizierung elementarer Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems und Voraussetzung zum Erlangen und zur Erhaltung der Herstellungserlaubnis.

Teil 1: Ablauf der Qualifizierung
Gemäß Definition der EU-GMP-Regularien belegt der Hersteller pharmazeutischer Produkte mit der Qualifizierung seiner Anlagen, dass diese für den vorgesehenen Zweck geeignet sind. Üblicherweise beginnt die Qualifizierung mit der Designqualifizierung (Design Qualification, DQ) und setzt sich mit der Installationsqualifizierung (Installation Qualification, IQ) bis hin zur Funktionsqualifizierung (Operational Qualification, OQ) und Leistungsqualifizierung (Performance Qualification, PQ) fort.
Diese Dokumentationen werden in Behördenaudits geprüft und bilden die Basis für das Vertrauen der Behörde auf dem Weg zur Erlangung oder zur Erhaltung einer Herstellungserlaubnis. Grundsätzlich wird empfohlen, die Regeln zur Qualifizierung in Masterplänen zu beschreiben. Diese Regeln sind zum einen der grundlegende Leitfaden zur Qualifizierung des Unternehmens, zum anderen zeigen sie den Behörden den Ansatz zur Durchführung aller Qualifizierungsarbeiten und erleichtern damit die Darlegung der grundlegenden Bestandteile der firmeninternen Qualifizierung in Behördenaudits.
Die Qualifizierung sollte nach den Vorgaben des Qualifizierungsplanes in den bekannten Stufen Designqualifizierung, Installationsqualifizierung, Funktionsqualifizierung und Leistungsqualifizierung durchgeführt werden (Abb. 1).
Mit Bestehen des letzten Qualifizierungsschrittes gilt die Qualifizierung als abgeschlossen und bestanden. Dies sollte von einer pharmazeutisch verantwortlichen Person (z.B.: Sachkundige Person) bestätigt werden.

Qualifizierungspläne
Zur Detailplanung der Qualifizierungsschritte werden Qualifizierungspläne erstellt. Diese Pläne sind durch die verantwortlichen Personen zu genehmigen. Auf die doppelte Beschreibung einzelner Punkte sollte verzichtet werden, wenn diese bereits in einem übergeordneten Masterplan definiert sind. In diesen Fällen genügt der Verweis auf die gültige Regelung.
Wird ein Punkt abweichend von den Regelungen des Masterplanes durchgeführt, sollte jedoch eine detaillierte Beschreibung und Begründung vorhanden sein.
Sollen diese Abweichungen generell in die Praxis aufgenommen werden, ist wiederum der Masterplan entsprechend anzupassen.
Grundsätzlich sollte im Qualifizierungsplan folgendes enthalten sein:
• Identifikation des zu qualifizierenden Equipments
• Beschreibung des Verfahrens/der Maschine/Equipment
• Beschreibung der Verantwortlichkeiten zur Genehmigung von Dokumenten und Arbeitsorganisation oder Verweis auf die entsprechende Regelung des Masterplanes
• Umgang mit Abweichungen oder Verweis auf die entsprechende Regelung des Masterplanes
• Risikobetrachtung zur Identifikation der Qualifizierungsbestandteile oder Verweis auf die Risikoanalyse(n)
• Testpläne zur Durchführung der Qualifizierungstests

Qualifizierungsberichte
Die Ergebnisse der Qualifizierung werden mit einem Qualifizierungsbericht zusammengefasst und die Qualifizierungstätigkeiten damit abgeschlossen. Abweichungen von den Testplänen sind zu begründen. Kritische Abweichungen sollten abgearbeitet sein, für unkritische Abweichungen sind entsprechende Maßnahmen und deren Nachverfolgung festzulegen.
Dieser Qualifizierungsbericht sollte von den verantwortlichen Personen unterschrieben werden und eine formale Freigabe des qualifizierten Gerätes enthalten.
Grundsätzlich sollte im Qualifizierungsbericht folgendes enthalten sein:
• Identifikation des Equipments
• Beschreibung der aufgetretenen Abweichungen
• Zusammenfassung der Ergebnisse
• Statement zum Qualifizierungsstatus der Anlage mit Freigabe durch eine verantwortliche Person
Die Festlegungen zur Verfolgung von nachträglichen Änderungen (Change Management), Kalibrierung, Wartung/Instandhaltung und Vorgaben zur Requalifizierung können im Qualifizierungsbericht erfolgen.
Diese Festlegungen sind in den übergeordneten Masterplänen meist besser aufgehoben. Hier können sie zu den genannten Themen übergreifend getroffen werden und mit der Darstellung der notwendigen Aktivitäten in Form einer Liste meist deutlich besser gepflegt und nachverfolgt werden.

Teil 2: Gestaltung von Masterplänen
Grundsätzlich sind die Hauptpunkte für die Durchführung einer Qualifizierung in einem Masterplan niederzuschreiben, egal ob dieses Dokument als Qualifizierungsmasterplan bezeichnet wird, oder ob die notwendigen Regelungen im Validierungsmasterplan oder in einer Verfahrensanweisung/Arbeitsanweisung (SOP) enthalten sind. Die Detailtiefe wird dabei von Unternehmen zu Unternehmen und je nach Aufgabenumfang unterschiedlich festgelegt. Grundsätzlich sollte auf die richtige Balance von festgelegten Elementen und einem ausreichenden Freiheitsgrad geachtet werden. Dies garantiert die Sicherheit und auch die Flexibilität bei Ausführung der Qualifizierung und auch die problemlose Eingliederung von Lieferantenqualifizierungen.
Folgende grundsätzliche Punkte sind zu regeln:
• Risikobasierte Festlegung der geplanten Qualifizierungsaktivitäten (betroffenes Equipment, Qualifizierungsaktivitäten)
• Festlegung der Qualifizierungsstrategie (Qualifizierungsschritte, Regelungen zur Requalifizierung)
• Beschreibung der Verantwortlichkeiten zur Genehmigung von Dokumenten und Arbeitsorganisation
• Festlegung zur Dokumentation (Art der Dokumente, Verwendung von Dokumentenvorlagen, Freiheitsgrade beim Zukauf von Lieferantenqualifizierung)
• Festlegung zur Erstellung notwendiger Risikoanalysen für Equipment unter Beachtung der Schnittstellen (Medien, Hilfsstoffe, Umgebung, Personal usw.)
• Festlegungen zu Change Management und Deviation Management (oder Verweis auf die entsprechenden Dokumente)
• Terminpläne (zur flexiblen Handhabung sollten diese in Anhängen oder eigenen Dokumenten dargestellt werden)
Besonders flexibel lässt sich der Masterplan gestalten, indem man die Beschreibung zur Qualifizierung in Gewerke trennt. Das Hauptdokument beschreibt dabei die allgemein gültigen Regeln. Untergeordnete Dokumente oder Anhänge beschreiben die Details zum jeweiligen Gewerk oder zur Kategorie (z.B.: Einteilung in Herstellungsequipment, Mediensysteme, Laboranlagen, Räume, etc.).
Dieser modulare Aufbau gewährleistet ein flexibles System. Befinden sich zum Beispiel die Detailregelungen für die Mediensysteme in Überarbeitung können die Qualifizierungen für andere Systeme (Herstellungsequipment, Laboranlagen, Räume) weiter benutzt werden.
Besonders geeignet ist dieses System auch zur Umsetzung von Neuprojekten. Da Planung und Ausführung für alle Gewerke nicht parallel laufen, sondern in logischer Reihenfolge (erst Räume, dann Equipment), besteht hier die Möglichkeit die grundlegenden Regelungen in einer frühen Projektphase zu fixieren. Details werden dann je nach Planungs- und Umsetzungsstand Gewerk für Gewerk festgelegt. Damit lassen sich auch komplexe Projekte kosteneffizient und flexibel umsetzen.

Teil 3: Risikobeurteilung für die Qualifizierung und Konformitätsbewertung nach Maschinenrichtlinie
Der Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens definiert Risikoanalyse als „ Methode, die für das Funktionieren von Ausrüstung oder Prozess kritischen Parameter zu bewerten und zu definieren." Alle Maßnahmen der Guten Herstellungspraxis zielen auf ein sicheres Produkt für die Anwendung im Human- und Tierarzneibereich. Im Vorwort des Leitfadens heißt es: „Der Leitfaden befasst sich nicht mit Arbeitssicherheit. Dieser Aspekt kann für die Herstellung bestimmter Arzneimittel, wie hochreaktiver, biologischer und radioaktiver Produkte von besonderer Bedeutung sein. Der Umgang mit diesen Substanzen wird jedoch in anderen gemeinschaftlichen und nationalen Rechtsvorschriften geregelt." Die Anwendung der Guten Herstellungspraxis ist z.B. durch die AMWHV (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung) in deutsches Recht umgesetzt.
In der industriellen Praxis ist es sinnvoll und kostensparend bei der Qualifizierung von Ausrüstungen auch andere gesetzliche Anforderungen mit abzudecken.
Für Neubau, Umbau oder Erweiterung von Anlagen und Anlagenteilen ist die Maschinenrichtlinie 2006/42/EG, in der Umsetzung durch das Produktsicherheitsgesetz in Deutschland, mit zu beachten. Diese fordert im Konformitätsbewertungsverfahren (Stichwort: CE-Kennzeichnung) eine Risikoanalyse und Risikobeurteilung. Beim Umbau bestehender Anlagen durch den Anlagenbetreiber selbst (Stichwort: wesentliche Änderungen), kann dieser zum Anlagenhersteller im Sinne der Maschinenrichtlinie werden, mit den daraus resultierenden Pflichten.
Bei entsprechenden Medien ist die Explosionsschutzrichtlinie von Bedeutung. Die Richtlinien für elektrische Betriebsmittel, für elektromagnetische Verträglichkeit und weitere Richtlinien betreffen vor allem die Hersteller von Anlagenkomponenten, können aber bei Risikoanalysen nicht unbeachtet gelassen werden.
Ist die Anlage dann in Betrieb, greifen weitere gesetzliche Regelungen, z.B. zum Arbeitsschutz, zu überwachungspflichtigen Anlagen, zu Gefahrstoffen und zur Umwelt, die ebenfalls bestimmte Risikoanalysen fordern.
Im Fall der Änderungen an Anlagen wird eine Re-Qualifizierung notwendig. Aber auch hier kann die Beachtung weiterer gesetzlicher Regelungen notwendig werden. Bei wesentlichen Änderungen an einem Anlagenteil ist eine Wiederholung des Konformitätsbewertungsprozesses entsprechend Maschinenrichtlinie eine gesetzliche Forderung. In diesem Fall wird ebenfalls eine Risikoanalyse als Teil der Risikobeurteilung notwendig.
Es ergibt sich also in vielen Situationen die Notwendigkeit, Risikoanalysen durchzuführen. Im Allgemeinen lassen sich Risikoanalysen so gestalten, dass diese sich sowohl für die Qualifizierung als auch in Stufen der Konformitätsbewertung oder für Gefährdungsbeurteilungen im Arbeitsschutz verwenden lassen (Abb. 2).

Zweck der Analysen
Diese Analysen sind als iterativen Prozess zu sehen. Während in der ersten Planungsphase für eine Anlage oder neuen Anlagenteil nur allgemeine Vorstellungen über mögliche Risiken bestehen wird mit Fortschreiten des Erstellungsprozesses es immer besser möglich Risiken zu minimieren.
Leider ist noch zu häufig festzustellen, dass durch unterlassene Analysen in der ersten Phase der Planung und der Designqualifizierung Mehraufwendungen bei den folgenden Investitionen zu Buche schlagen.
Eine Risikoanalyse hat die Aufgabe Risiken des Equipments, der Medien, der Hilfsstoffe, der Einwirkung menschlicher Handlungen z.B. auf den Arbeitsprozess, die Produktqualität und die Umwelt zu finden. Ein wichtiger Punkt ist dabei die Betrachtung der Schnittstellen der Produkte, Medien, Energien und vom Menschen zur Anlage.
Im Prozess der Planung und Ausführung ist es notwendig. neue Erkenntnisse zu Risiken so schnell wie möglich einzuarbeiten. Die Dokumentation gefundener Risiken und der entsprechenden Problemlösungen in den jeweiligen Phasen der Bearbeitung und die Änderungsdokumentation (Change Control) sind im iterativen Prozess der Analyse wichtige Mittel der Verbesserung.

Richtlinien als wertvolle Tools
Richtlinien und Normen müssen dabei nicht als Beschränkung betrachtet werden, sondern sind in vielen Fällen wertvolle Tools. Die EN ISO 12100 mit Auflistung potentieller Gefährdungen und Anleitung zur Risikobeurteilung, die EN1127-1 zum Explosionsschutz und die EN 614-1 als Norm zur ergonomischen Gestaltung, sind nur eine kleine Auswahl von interessanten Normen, nutzbar für Risikoanalysen.
In der praktischen Durchführung haben sich Risikoanalysen in Tabellenform bewährt. Als elektronische Tabellen z.B. MS Excel lassen sich diese u.a. mit Filterfunktionen, Stichwortsuche gut handhaben und die Bewertung kategorisieren. Diese Tabellen lassen sich nach potentiellen Risiken oder nach Anlagenstruktur aufbauen, wie eine Checkliste abarbeiten und bieten damit mehrere Vorteile. Zum einen ist die Erfassung und Diskussion von allen potentiellen Risiken möglich. Zum anderen sind bei neuen Erkenntnissen Ergänzungen oder Überprüfungen leicht möglich.
Bei der Durchführung der Risikoanalyse bieten Vorgehensweisen und Bewertungen wie bei der FMEA (Failure Mode and Effects Analysis / Fehler-Möglichkeits- und Einflussanalyse), die Nutzung eines Risikographen analog der EN ISO 13849 zur Maschinensicherheit oder anderer Normen eine gute Hilfe. In der Vorbereitung der Risikoanalyse sind die geeigneten Methoden und Strategien zu diskutieren und auszuwählen. Wie in der Qualifizierung üblich sind Bearbeiter festzulegen und der Analysenplan vom Verantwortlichen zu genehmigen.
Bei Lieferung von Anlagenkomponenten ist es üblich, dass durch den Lieferanten eigene Tests im Rahmen seines Qualitätssicherungssystems erfolgen. Eine umfassend durchgeführte Risikoanalyse erlaubt es dann, in der Testplanung für die Qualifizierung (z.B. Werksabnahme, FAT) den Schwerpunkt auf die kritischen Positionen zu legen und den Testaufwand zeitlich und personell zu minimieren.
Bei notwendiger Anwendung anderer Richtlinien, wie z.B. der Maschinenrichtlinie werden die dafür notwendigen Unterlagen aus der Qualifizierung dupliziert und den nach der zutreffenden Richtlinie geforderten und erstellten Dokumentationen zugeordnet (Abb. 3).

Teil 4: Eingliederung der Qualifizierungsschritte in den Projektablauf
Mit der Designqualifizierung (DQ) wird das Design der Anlage/des Equipments gegen den entsprechenden Verwendungszweck verifiziert.
Im Rahmen der DQ findet üblicherweise der Abgleich des Lastenheftes des Auftraggebers gegen das Pflichtenheft des Zulieferers statt.
Die Praxis zeigt, dass dazu eine gute vertragliche Bindung des Lieferanten und eine strikte Überwachung notwendig sind.
Es empfiehlt sich, dass der Lieferant den Forderungen des Lastenheftes seine Erfüllung des Pflichtenheftes kundenfreundlich tabellarisch gegenüberstellt.
Als Vorteil erhält man ein Dokument, in dem der direkte Vergleich der Anforderungen zu den vom Lieferanten vorgesehenen Lösungen möglich ist. Damit ergibt sich zum einen ein Vorteil beim technischen Lieferantenvergleich der angebotenen Ausrüstung und zum anderen die geforderte Traceability Matrix für die Weiterführung der Qualifizierungstests.
Mit der Installationsqualifizierung (IQ) wird die Installation der Anlage/des Equipments auf Übereinstimmung mit dem genehmigten Design abgeglichen.
Folgende wesentliche Elemente sollten geprüft werden (Aufzählung nicht abschließend):
• Übereinstimmung der Konstruktion mit den genehmigten Zeichnungen
• Übereinstimmung mit Kabelplänen und Verschlauchungen
• Übereinstimmung der elektrischen Komponenten mit der Spezifikation oder Teileliste
• Verifizierung eingesetzter Materialien
• Verifizierung eingesetzter Dichtungen, Öle und Schmiermittel
• Verifizierung der Oberflächenqualität
• Verifizierung der Schweißnahtdokumentation
• Verifizierung der Erstkalibrierung
• Verifizierung der zugehörigen Dokumentation (Dokumentation der Bestandteile, zutreffende CE-Kennzeichnung, Übereinstimmung der Dokumentation mit Equipmentkennzeichnung, Druckbehälterzertifikate, etc.)
Je nach Ausrüstung/Equipment sind zusätzliche Prüfungen möglich.
Abhängig von firmeninternen Regelungen ist die Herangehensweise an die IQ unterschiedlich. Manche Unternehmen führen die IQ erst vor Ort nach Aufstellung des Equipments im Produktionsbereich durch.
Eine Variante mit vielen Vorteilen ist es, Teile der IQ während des Factory Acceptance Test (FAT) durchzuführen. Dies gelingt nicht bei allen Anlagen gleich gut. Geeignet ist diese Variante für Anlagen, die beim Lieferanten komplett aufgebaut werden können und ganz oder zumindest in Modulen geliefert werden können.
Hier ergibt sich die Möglichkeit den FAT und Teile der IQ zu kombinieren. Folgende Vorteile ergeben sich:
• Frühzeitiges Erkennen möglicher Mängel
• Der Lieferant kann Mängel im eigenen Werk leichter und schneller korrigieren als beim Kunden
• Möglichkeit zum frühzeitigen Abgleich benötigter Dokumente und Zertifikate und frühzeitiger Korrekturmöglichkeit bei fehlenden Dokumenten
• Tests, die im FAT-Protokoll enthalten sind, müssen nicht noch einmal im Werk wiederholt werden (Ausnahme nicht bestandene Tests und nachträglich durchgeführte Änderungen).
• Der Kunde gewinnt die Sicherheit, dass das Equipment seinen Vorgaben entspricht.
• Einsparung doppelter Tests
Natürlich muss bei dieser Variante eine gut nachvollziehbare Dokumentation erfolgen. Es gelten alle grundlegenden Regeln für die Durchführung einer Qualifizierung. So muss bei nicht bestandenen Tests und bei konstruktiven Veränderungen eine Nachprüfung erfolgen. Nicht durchgeführte Tests sind ebenfalls beim Kunden durchzuführen. Oftmals ist diese Prüfung gleichbedeutend mit dem Site Acceptance Test (SAT).
Bindet man zur Abnahme während des FAT noch zusätzlich den oder die zukünftigen Bediener der Anlage mit ein, steigert das zusätzlich die Bediensicherheit im Betrieb der Anlage. Der Bediener kann sich frühzeitig mit der Handhabung der Maschine vertraut machen. Zusätzlich besteht in dieser Projektphase auch häufig noch die Möglichkeit, Änderungen einfließen zu lassen. Werden neue Sicherheitsrisiken erkannt, müssen diese beseitigt werden. Bei offensichtlichen Mängeln müsste dies auch kostenneutral für den Kunden erfolgen. Änderungen sind zu dokumentieren und die geänderten Bestandteile innerhalb der Qualifizierungstests abzuprüfen.
Mit der Funktionsqualifizierung (Operational Qualification, OQ) werden die Funktionen der Anlage/des Equipments auf Übereinstimmung mit den Anforderungen geprüft.
Folgende wesentliche Elemente sollten geprüft werden (Aufzählung nicht abschließend):
• Rekalibrierung der Messinstrumente
• Verifizierung der Anlagenfunktionen
• Verifizierung der Steuerung, Zugriffsrechte und Alarme
• Verifizierung der Input/Output Signale
• Verifizierung der CE-Kennzeichnung (soweit noch nicht in IQ erfolgt)
Weiterhin sollten zur Funktionsqualifizierung Beschreibungen zur Bedienung, Reinigung und Wartung in Form von SOPs vorliegen. Die Überprüfung dieser Dokumente erfolgt oftmals im Rahmen der Qualifizierungstests.
Ebenso wie zuvor für die IQ beschrieben, kann ein Teil der Funktionsprüfungen bei der Werksabnahme (FAT) erfolgen. Auch hier gilt, dass nicht bestandene Prüfungen, nicht durchgeführte Tests und veränderte Funktionen erneut zu prüfen sind.
Mit der Leistungsqualifizierung (Performance Qualification, PQ) wird nachgewiesen, dass Anlagen innerhalb der festgelegten Prozessparameter ein reproduzierbares Ergebnis liefern.
Die nachfolgende Auflistung enthält Anlagen für die typischerweise eine Leistungsqualifizierung durchgeführt wird (Aufzählung nicht abschließend):
• Rein- und Reinstwassersysteme
• Rein- und Reinstdampfsysteme
• Lüftungssysteme
• Abfülllinien
• Verpackungslinien
• Komplexe Systeme, die als Einheit funktionieren
Genauso wie für die vorhergehenden Qualifizierungsschritte wird ein Qualifizierungsplan erstellt. Dieser enthält die entsprechenden Prüfprotokolle meist in Form eines Probenahmeplanes. Im typischen Fall von Wasser- und Lüftungssystemen wird ein Probenahmeplan zur Beprobung definierter Probenahmestellen erstellt. Dieser enthält typischerweise verschiedene Phasen. Beginnend bei einer hohen Probenahmerate an vielen Messstellen wird das System abgestuft bis hin zu einer Probenahmerate und Messstellenanzahl, die dann auch im normalen Monitoring von Bedeutung sind. Die übliche Dauer einer PQ für Wassersysteme dauert ein Jahr um den Einfluss folgender Parameter ausschließen zu können:
• Jahreszeitliche Veränderungen der Umgebungsbedingungen (Temperatur)
• Schwankungen in der Qualität des zur Erzeugung verwendeten Wassers
• Schwankungen im Handling der Anlage und in der Probenahme durch das Personal
• Schwankungen in der Nutzungsrate des Wassers
• Weitere anlagenspezifische Schwankungen
Mit Abschluss der PQ kann die Prozessvalidierung erfolgen bzw. ist es auch möglich und statthaft die PQ durch eine Prozessvalidierung zu ersetzen. Letztendlich ist die Herangehensweise in den entsprechenden Masterplänen zu definieren und zu begründen.